Brownstone- ը » Բրաունսթոուն ամսագիր » Ֆարմա » FDA-ն օգտագործում է Covid-ի դեմ պատվաստանյութերը որպես «պլատֆորմային տեխնոլոգիա» 

FDA-ն օգտագործում է Covid-ի դեմ պատվաստանյութերը որպես «պլատֆորմային տեխնոլոգիա» 

ԿԻՍՎԵԼ | ՏՊԱԳՐԵԼ | ՓՈՍՏ

Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության (ԱՀԿ) խորհրդակցություն է տեղի ունեցել 2021 թվականի ապրիլին (2022 թվականի սեպտեմբեր, 2022 թվականի դեկտեմբեր ամսին տպագրված առցանց հրապարակում), որտեղ ԱՄՆ կառավարության պաշտոնյաները ռազմավարություններ են ներկայացրել FDA-ի կողմից ապագա mRNA պատվաստանյութերի հաստատման գործընթացի համար: Այս հանդիպման ամփոփագիրը հենց նոր հրապարակվեց առցանց՝ տպագրությունից առաջ: Այսպիսով, մենք այլևս կարիք չունենք ենթադրելու այն մասին, թե ինչ է որոշել FDA-ն ապագա mRNA պատվաստանյութերը դիտարկելու և նախկին նախակլինիկական տվյալների փաթեթն օգտագործել որպես այս պատվաստանյութերի հիմք՝ որպես «պլատֆորմ» տեխնոլոգիա: 

2021 թվականի ԱՀԿ-ի ոչ պաշտոնական խորհրդակցությունը կարգավորող նկատառումների վերաբերյալ քննարկել է այս հարցերը: Դոկտոր Քիթ Պեդենը (Կենսաբանական գնահատման և հետազոտությունների կենտրոն (CBER), Սննդի և դեղերի վարչությունը ներկայացրել է FDA-ի փորձը և դիրքորոշումը mRNA պատվաստանյութերի նոր արտադրանքի լիցենզավորման վերաբերյալ: 

ԱՀԿ-ի ոչ պաշտոնական խորհրդատվություն վարակիչ հիվանդությունների համար ՌՆԹ-ի վրա հիմնված պրոֆիլակտիկ պատվաստանյութերի որակի, անվտանգության և արդյունավետության գնահատման կարգավորող նկատառումների վերաբերյալ, 20-22 ապրիլի 2021թ.

Emerg Microbes Infect 2022 Dec;11 (1):384-391. doi՝ 10.1080/22221751.2022.2026742:

Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հոդվածից.

Իմ մեկնաբանությունները փակագծերում ( ) են ստորև բերված տեքստում:

Կարգավորման հեռանկարներ 

Դոկտոր Քիթ Պեդենը (Կենսաբանական գնահատման և հետազոտությունների կենտրոն (CBER), Սննդի և դեղերի վարչություն (FDA), ԱՄՆ) ներկայացրեց. FDA-ի փորձը mRNA պատվաստանյութերի հետ, ներառյալ արտադրանքի և քիմիայի, արտադրության և վերահսկման (CMC) խնդիրները, ուժի որոշումը, նախակլինիկական ուսումնասիրությունները, արդյունավետության գնահատումը (ինչը մոնիտորինգի ենթարկվի և ինչ անալիզներ օգտագործվեն), հնարավոր պատվաստանյութով ուժեղացված հիվանդության գնահատումը և Հարց, թե արդյոք mRNA-ն կարելի է դիտարկել որպես հարթակի տեխնոլոգիա, թե ոչ

Նա մեկնաբանեց, որ առանձին LNP բաղադրիչը պետք է գնահատվի առանձին, թե պատվաստանյութը պետք է գնահատվի անհատական ​​NRA-ներ որոշումը։ CBER-ը որոշել է, որ միայն արտադրանքը պետք է փորձարկվի (սա նշանակում է միայն վերջնական ձևակերպումը, օրինակ, COVID-19 պատվաստանյութի դեպքում պետք է գնահատվի միայն վերջնական հասկի սպիտակուցի mRNA-ն, որը ձևակերպվել է որպես ներարկված: Առանձին բաղադրիչների առանձին փորձարկում չկա, ինչը հակասում է ստանդարտ կարգավորող պրակտիկային: Սրա ցնցող հետևանքները քննարկվում են ստորև).

Հարցը, թե արդյոք mRNA պատվաստանյութերը հարթակի տեխնոլոգիա են, և ինչ հետևանքներ կունենան, եթե այո, քննարկվել է FDA-ում: (Սա նշանակում է, որ պատվաստանյութերը նման են գրիպի. Լրիվ լիցենզավորման համար պետք է շատ սահմանափակ նախակլինիկական և կլինիկական իրականացում:). 

Սա իր հետևանքներն ունի, օրինակ՝ ի՞նչ փորձարկում կպահանջվի նոր mRNA-ի համար, որն արտահայտում է նոր հակագեն՝ օգտագործելով նույն LNP-ն և արտադրական գործընթացը: Ի՞նչ նախակլինիկական հետազոտություններ կպահանջվեն, և որոնք կարող են չեղարկվել՝ հիմնվելով նմանատիպ ապրանքների տվյալների վրա: Հնարավո՞ր է հեշտացնել պատվաստանյութի մշակման գործընթացը: 

(Նա շարունակում է)

CBER-ը որոշել է, որ սա հոսքի մեջ է, և չի պահանջել, որ կենսաբաշխման ուսումնասիրություններ կատարվեն նոր պատվաստանյութի վրա, եթե արդեն կատարվել են ուսումնասիրություններ մեկ այլ պատվաստանյութի հետ, օգտագործելով նույն արտադրական գործընթացը և նույն LNP-ն:, (WOW. Սա վերին չարաշահում է: Այս ամբողջ նոր mRNA պատվաստանյութի և mRNA կլինիկական փորձարկումների ընթացքում, CBER-ը ՉԻ ՊԱՀԱՆՋՈՒՄ ՆՈՐ ԿԵՆՍԱԲԱՇԽՄԱՆ ՈՒՍՈՒՄՆԱՍԻՐՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐ!)

Ակնկալվում է, որ արտադրական գործընթացի փոփոխությունները և, հավանաբար, պարփակող լիպիդները կկատարվեն ապագայում: (aԱպագա ընկերությունները ստիպված կլինեն դիմակայել նոր պահանջների հարձակմանը, ինչպիսին է այս պատվաստանյութերում mRNA-ի կայունությունը լուծելը, այժմ գրեթե անհնար կլինի հեռանալ այս արտադրական գործընթացից և LNP-ից: Սա ֆունկցիոնալորեն ապահովում է մենաշնորհ ներկայիս ընկերությունների համար, և հարակից դրամական կովը հավերժ).

Հիմնական փաստեր քանակը:

CBER-ը որոշել է, որ հետագայում, mRNA պատվաստանյութի նոր փորձարկումներով, ՄԻԱՅՆ արտադրանքը (վերջնական ձևակերպումը) պետք է փորձարկվի այնքան ժամանակ, քանի դեռ օգտագործվում են նույն արտադրական գործընթացը և LNP: Սա այն դեպքում, երբ CBER-ը չի կատարել ամբողջական կենսաբաշխման կամ թունավորության ուսումնասիրություններ այս ապրանքների վրա, ինչպես պարզվել է FOIA-ի ճապոնական նախակլինիկական փաթեթում, և ԱՄՆ դատարանը հրամայել է հրապարակել փաստաթղթերը:

Ըստ էության, CBER-ն ամբողջությամբ շրջանցել է այդ պատվաստանյութերի ամբողջական նախակլինիկական գնահատում չունենալու խնդիրները, և 2021 թվականի ապրիլին որոշեց, որ մշակման փուլում գտնվող նոր mRNA պատվաստանյութերը ստիպված չեն լինի համապատասխանել պատվաստանյութի մշակման նորմերին: Դա ապագայում բոլոր mRNA պատվաստանյութերն են, քանի դեռ չեն տարբերվում արդեն արվածից, կլինի այնպիսի մշակված, ինչպիսին գրիպի մոդելն է, և միայն «բեռը» պետք է փորձարկվի: 

Վերջապես, CBER-ը որոշել է, որ այս «պլատֆորմային տեխնոլոգիան» օգտագործող նոր mRNA պատվաստանյութերի կենսաբաշխման ուսումնասիրությունները պետք չէ վերանայել, չնայած որ դրանք ի սկզբանե պատշաճ կերպով չեն գնահատվել: Սա գերազանցում է ապուշությունը: Նոր արտադրանքներին կթույլատրվի շարունակել մարդկանց փորձարկումները՝ չունենալով ամբողջական նախակլինիկական տվյալների փաթեթ, քանի որ այն, ինչ ներկայացվել է FDA-ին, համակցված է նախորդ ուսումնասիրություններից, թերի է:

Օրինակ, տոքսիկության և կենսաբաշխման ուսումնասիրությունների համար օգտագործվեց ռեպորտաժային գեն (լյուցիֆերազ)՝ հասկ սպիտակուցի փոխարեն, և ուսումնասիրություններում օգտագործվեց ՆՈՔԻՆ զգայուն անալիզը՝ սպիտակուցի արտահայտությունը հայտնաբերելու համար: Որպես հետևանք, կենսաբաշխման տվյալները, որոնց վրա հիմնվում է FDA-ն, տրանսգենային սպիտակուցի արտահայտման իրական կենսաբաշխման կոպիտ թերագնահատումն է:

Կենսաբաշխման ուսումնասիրությունները կատարվել են այնպիսի մեթոդների կիրառմամբ, որոնք ի վիճակի չէին տարբերակել կենսաբաշխումը հյուսվածքներում: Փոխարենը կիրառվել է ամբողջ կենդանիների պատկերազարդումը, որն ըստ էության սրահի հնարք է և բացարձակապես քանակական չէ: Լավ է Rolling Stone-ի շապիկի նկարների համար, բայց ոչ իրական կենսաբաշխման վերլուծության համար: Սա այն կոնկրետ խնդիրն էր, որի մասին ես զանգահարեցի դոկտոր Պիտեր Մարքսին անցյալ աշնանը, և որի մասին նա վստահեցրեց, որ լուծվել է Pfizer-ի կողմից ներկայացված ամբողջական տվյալների փաթեթում: Միայն ռեկորդի համար, նա խաբեց ինձ:

Այս ամենը նշանակում է, որ այս թերի նախակլինիկական փորձարկումների օգտագործումը պլատֆորմի տեխնոլոգիան աջակցելու համար ի սկզբանե պլանավորված էր: Չկենտրոնանալով պատվաստանյութերի ծանրաբեռնվածության վրա, այլ փոխարենը հիմնվելով ընդհանուր ձևակերպումների վրա՝ նախքան կլինիկական փորձարկումները սկսելը, դա թույլ է տվել CBER-ին (և Moderna-ին և Pfizer/BioNTech-ին) փոխանցել այս խիստ թերի նախակլինիկական տվյալների փաթեթները բոլոր գալիք mRNA-ներին: պատվաստանյութերի փորձարկումներ նոր պատվաստանյութերի համար.

Սրա հետևանքները հսկայական են: Նախ, դա կարգավորիչի ամբողջական ձախողում է, ինչպես նաև կարգավորիչ գրավման ավելի շատ ապացույցներ: Երկրորդ, որ այս «համաճարակը» օգտագործվել է mRNA պլատֆորմի տեխնոլոգիայի հաստատումը խթանելու համար, որով միայն ԵՐԿՈՒ ընկերություններին կթույլատրվի մրցակցել (նրանք, ովքեր լրացրել են երկու հաստատված նախակլինիկական փաթեթները):

Այժմ մենք գիտենք, որ պսեւդուրիդին պարունակող mRNA-ն ամիսներով չի քայքայվում: Բայց ավելի շուտ, այն մնում է մարմնում՝ արտադրելով սպիտակուց: Սա բնական mRNA չէ, ըստ երևակայության, և այն իրեն բնական mRNA-ի նման չի պահում: Այս տեխնոլոգիան, ինչպես ներկայումս կիրառվում է Moderna-ի և Pfizer/BioNTech-ի կողմից, օգտագործում է նոր պոլիմերային բիոմոլեկուլ, որի հատկությունները լավ բնութագրված չեն:

Այս պատվաստանյութերի կողմից արտադրվող սպիտակուցի մակարդակը հայտնի չէ, սպիտակուցի արտադրության տևողությունը և սպիտակուցի արտադրության կենսաբաշխումը հայտնի չէ: Իսկ FDA-ն և այլ գլոբալ կարգավորող մարմինները բոլորին հարմար են այս հարցում:

Որպես սպիտակուցի մակարդակի, բաշխման և տրանսգենային արտահայտման տևողության անտեղյակության վտանգներից մեկի օրինակ՝ մենք իմունային հանդուրժողականության բազմաթիվ ուսումնասիրություններից գիտենք, որ չափից շատ հակագենը (այս դեպքում սպիտակուցը) կարող է առաջացնել «հանդուրժողականություն»: Դա, ըստ էության, այն է, որտեղ իմունային համակարգը դադարում է տեսնել սպառնալիքը:

Այս պատվաստանյութերը կարող են հեշտությամբ բարձրացնել վիրուսի նկատմամբ հանդուրժողականությունը: Համաշխարհային լավագույն լաբորատորիաների բազմաթիվ վերանայված փաստաթղթերից մենք գիտենք, որ դրանք առաջացնում են «իմունային շտկման» կամ «բնօրինակ հակագենային մեղքի» խնդիրներ՝ մարդկանց (ոչ միայն մկների) մոտ: Սա տեսական չէ։ Այն իրական է և սրվում է «խթանիչ պատվաստանյութերով» (FDA տերմինաբանությամբ) կամ «նոր պատվաստանյութերով» (ԱՄՆ Սպիտակ տան տերմինաբանությամբ):

Ապագայում, քանի որ ընկերությունները ստիպված կլինեն դիմակայել նոր պահանջների հարձակմանը, ինչպիսին է այդ պատվաստանյութերում mRNA-ի կայունության խնդիրը, այժմ գրեթե անհնար կլինի հեռանալ այս արտադրական գործընթացից և LNP-ից: Սա կդառնա հարթակի տեխնոլոգիա՝ FDA/CBER-ի անհեռատես դիրքորոշման պատճառով:

Մեկ այլ խնդիր այն է, որ այս սինթետիկ mRNA-ն (pseudouridine-ը փոխարինվել է ուրիդինով) այն է, որ այն իմունոսուպրեսիվ է: Այս mRNA-ի առկայությունը մարմնում ճնշում է ոչ միայն թաքնված ԴՆԹ-ի վիրուսների դեմ պայքարելու ունակությունը, ինչպիսիք են շինգլերը, EBV-ն և CMV-ն, այն, ամենայն հավանականությամբ, կճնշի նաև քաղցկեղը հայտնաբերելու իմունային համակարգի կարողությունը:

Ապագայում FDA-ի CBER-ը պետք է հաշտվի այն փաստի հետ, որ մինչկլինիկական փորձարկումները լիովին անբավարար էին, և, այնուամենայնիվ, նրանք այժմ ունեն 50+ mRNA պատվաստանյութի փորձարկումներ, որոնք ներկայումս գրանցված են, և ավելի քան 150-ը ճանապարհին` հիմնված այդ խիստ թերի վրա: նախակլինիկական տվյալների փաթեթ. Clinicaltrials.gov-ում կատարվող արագ որոնումը ցույց է տալիս այն խնդիրը, որը նրանք ստեղծել են: 

Ներկայումս mRNA պատվաստանյութի որոնումը տալիս է կլինիկական փորձարկումների շատ ու շատ արդյունքներ, որոնք ակնհայտորեն օգտագործել են COVID-19 պատվաստանյութերի ոչ ամբողջական տվյալների փաթեթը որպես «պլատֆորմային տեխնոլոգիա»: Այս mRNA պատվաստանյութի կլինիկական փորձարկումներից առնվազն 50-ը ներկայումս գրանցված են:

Վերահրատարակվել է Ենթարկ



Հրատարակված է Ա Creative Commons Attribution 4.0 միջազգային լիցենզիա
Վերատպումների համար խնդրում ենք կանոնական հղումը վերադարձնել բնօրինակին Բրաունսթոունի ինստիտուտ Հոդված և հեղինակ.

հեղինակ

Նվիրաբերեք այսօր

Բրաունսթոուն ինստիտուտի ձեր ֆինանսական աջակցությունը ուղղված է գրողներին, իրավաբաններին, գիտնականներին, տնտեսագետներին և այլ խիզախ մարդկանց, ովքեր մասնագիտորեն մաքրվել և տեղահանվել են մեր ժամանակների ցնցումների ժամանակ: Դուք կարող եք օգնել բացահայտելու ճշմարտությունը նրանց շարունակական աշխատանքի միջոցով:

Բաժանորդագրվեք Brownstone-ին ավելի շատ նորությունների համար

Եղեք տեղեկացված Brownstone ինստիտուտի հետ