Վերջերս քննադատական մի շարք պնդումներ է առաջացնում իմ վերաբերյալ հոդվածԱյս պատասխանը ուղղակիորեն անդրադառնում է էական կետերին՝ կենտրոնանալով միայն ապացույցների վրա։
Առողջ նորածինների համար նոր միջամտությունների գնահատման ժամանակ անվտանգության ամբողջական գրառումը, ներառյալ յուրաքանչյուր մահվան դեպք, ներկայացնելը կամավոր չէ. դա հիմնարար պարտավորություն է: Սա միշտ ճիշտ է, բայց Merck-ի կլերսովիմաբի դեպքում դա հատկապես կարևոր էր. FDA-ն բաց թողեց արտադրանքը իր խորհրդատվական կոմիտեին ներկայացնելը՝ այն պատճառաբանելով, որ այն «դասում առաջինը չէ»:
Սա ACIP-ը թողեց որպես միայն Հանրային ֆորում, որը պատասխանատու էր ապրանքը վերանայելու համար: Երկու անկախ վերահսկողության շերտերի փոխարեն կար միայն մեկը: Նման հանգամանքներում մահերի մասին տեղեկությունները թաքցնելը կամ թերագնահատելը նշանակում էր, որ ACIP-ը՝ միակ պաշտպանության միջոցը, չէր ստանում այն ամբողջական պատկերը, որն անհրաժեշտ էր նորածիններին և ընտանիքներին պաշտպանելու համար:
Մինչև էական հարցերին անդրադառնալը, անհրաժեշտ է երկու պարզաբանում.
Քննադատության մեծ մասը նվիրված է անձնականին ad hominem դիտողություններ։ Նման հռետորաբանությունը չի հարգում գիտական բանավեճի սկզբունքները և հակասում է այն բանին, ինչ պետք է ներկայացնի գիտությունը։ Հետևաբար, ես այլևս չեմ անդրադառնա այս հարձակումներին։
Քննադատության մեջ առաջին պնդումներից մի քանիսը իրականում վերաբերում են հոդված դոկտոր Մարիան Դեմասիի կողմից, որոնք ես մեջբերեցի։ Քանի որ ես դրանք ներառել եմ, ես համառոտ կպարզաբանեմ դրանք.
- «Հիվանդությունների վերահսկման և կանխարգելման կենտրոնը (CDC) տարիքային խմբերը բաժանել է (0-37 օր ընդդեմ 38 օր-8 ամսական)՝ համաճարակաբանական հիմնավոր պատճառներով, այլ ոչ թե ազդանշանը թաքցնելու համար»։
Իմ հոդվածում ընդգծվեց, որ բաժանումը վերացրեց վիճակագրական նշանակությունը: Միասնական հաշվարկը ցույց է տալիս նոպաների ռիսկի գրեթե քառապատիկ աճ, մի ազդանշան, որը երբեք չի ներկայացվել ACIP-ին: Բաժանումը չի բացատրվել հանդիպման ժամանակ, և այն տեղի է ունեցել հենց այն պահին, երբ սկսվում են պլանային պատվաստումները: Նույնիսկ եթե լրացուցիչ պատվաստանյութերը խառնաշփոթ են առաջացնում, դա չի ազատում CDC-ին համակցված վերլուծությունը ներկայացնելու իր պարտավորությունից: Խորհրդատվական կոմիտեն արժանի է տեսնելու թե՛ շերտավորված, թե՛ ամփոփ արդյունքները:
- «Երկու տարիքային խմբերի համատեղումը համաճարակաբանորեն հիմնավորված չէ»։
Ես հստակ գրել եմ, որ խնդիրը կայանում է միայն մեկ շերտավորված վերլուծության ներկայացման մեջ, որը հեռացնում է ազդանշանը: Դեղագործական հսկողության լավ պրակտիկան պահանջում է զգայունության վերլուծություններ, ներառյալ համակցված պատուհանները և այլընտրանքային մոդելները: Համակցված վերլուծությունը ստանդարտ է հետմարքեթինգային հսկողության մեջ, և CDC-ն նույնպես պետք է ցույց տար այն:
Փաստական վեճից այն կողմ, այս փաստարկը ցույց է տալիս մեթոդաբանական սխալ. այն ընտրողաբար է հղում կատարում համաճարակաբանական խստությանը: Քննադատը մերժում է համատեղ անվտանգության վերլուծությունը՝ այն համարելով «անտեղի», միաժամանակ անտեսելով, որ համատեղ օգտագործումը հենց հազվագյուտ անբարենպաստ իրադարձությունների ստանդարտ պրակտիկան է: Խստության այս ընտրողաբար կիրառումն ինքնին գիտական չէ: Նույն անհամապատասխանությունը դրսևորվում է վստահության միջակայքերի մեկնաբանման մեջ. լայն միջակայքերը արդյունքները իմաստազուրկ չեն դարձնում. դրանք նշանակում են, որ մեծ ռիսկերը չեն կարող բացառվել, հենց այդ պատճառով էլ անհրաժեշտ է թափանցիկություն:
Ինչ վերաբերում է իմ սեփական քննադատությանը, համապատասխան պնդումները հետևյալն են.
Պնդում 1. «Կլեսրովիմաբը և նիրսևիմաբը հիմնարարորեն տարբեր են, ոչ թե «գրեթե նույնական»»։
Քննադատը պնդում է, որ Merck-ի կլերսովիմաբը «հիմնովին տարբերվում է» Sanofi-ի նիրսևիմաբից, ուստի մեկի անվտանգության վերաբերյալ արդյունքները չեն կարող տարածվել մյուսի վրա։ Սակայն FDA-ն ինքն է հակասում այս պնդմանը. պաշտոնական հաստատման փաստաթղթեր, գործակալությունը հստակորեն նշել է, որ կլերսրովիմաբը «Չի ուղարկվել FDA խորհրդատվական կոմիտե, քանի որ այս դեղամիջոցը իր դասում առաջինը չէ»։ Այլ կերպ ասած, FDA-ն կլերրովիմաբը համարել է նույն երկարացված կիսատրոհման պարբերությամբ մոնոկլոնալ հակամարմինների դասի մաս, ինչ նիրսևիմաբը, և, հետևաբար, հրաժարվել է առանձին խորհրդատվական կոմիտեի կողմից վերանայումից։
Եթե արտադրանքը իսկապես «հիմնովին տարբեր» լինեին, տրամաբանությունը թելադրում է, որ FDA-ն կհրավիրեր կլերրովիմաբի անվտանգության և արդյունավետության անկախ վերանայում: Այն փաստը, որ այն դա չարեց, ապացուցում է հակառակը. կարգավորող մարմինների տեսանկյունից երկու արտադրանքները համարվում են գործնականում նույնական: Կարգավորող մարմինները չեն կարող երկուսն էլ ընդունել՝ պնդելով հիմնարար տարբերությունների մասին՝ քննադատությունը շեղելու համար, միաժամանակ արդարացնելով վերահսկողության բացակայությունը նույնության հիման վրա:
Սա մոլորեցնող է: FDA-ի գրախոսները մահացության անհավասարակշռությունը նկարագրել են որպես «անսպասելի» և «զարմանալի»: Հարցը նրանում չէ, թե արդյոք գրախոսը գրել է «կապ չունի», այլ նրանում, թե արդյոք ACIP-ին և հանրությանը ցույց է տրվել ամբողջական պատկերը: MELODY փորձարկման մեջ (նիրսևիմաբ).
440-րդ օրը ընկնում է արձանագրությամբ սահմանված ընդհանուր 511-օրյա հետևողականության պատուհանի մեջ։
Ուսումնասիրության արձանագրություն հստակ նշում է (էջ 5): «Անվտանգության հետագա հետևողականության վերջնական վերլուծությունը կանցկացվի, երբ բոլոր մասնակիցները ավարտեն ուսումնասիրության վերջին այցելությունը (այսինքն՝ 511-րդ օրը)»։ «Պատուհանից դուրս» դասակարգումը վերաբերում է միայն ավելի նեղ 360-օրյա վիճակագրական վերլուծության շրջանակին, այլ ոչ թե պաշտոնական հետևողականության տևողությանը: Մահացության ընդհանուր հաշվեկշռի ցանկացած քննարկման ժամանակ, և հատկապես խորհրդատվական կոմիտեի առջև թափանցիկության համատեքստում, պարտավորություն կա ներկայացնել 361-րդ և 511-րդ օրերի միջև տեղի ունեցած բոլոր իրադարձությունները, այլ ոչ թե սահմանափակել պատկերը միայն առաջին 360 օրերով:
CLEVER փորձարկման մեջ (կլերրովիմաբ).
արձանագրություն նշվեց, որ որոշ մասնակիցների հետևել են 365 օր, մյուսներին՝ 515 օր։ 487-րդ օրը մահ է գրանցվել մասին (սլայդ 11) միայն հետևյալ կերպ. «Ուսումնասիրության դադարեցումից հետո 487-րդ օրը կլերրովիմաբի խմբում գրանցվել է մեկ մահ (ուսումնասիրությունը դադարեցվել է բժշկի առաջարկության հիման վրա)»։ Այդ կես նախադասությունից բացի որևէ տեղեկություն չի տրամադրվել: Ինչո՞ւ է բժիշկը դադարեցրել մասնակցությունը՝ արդյո՞ք դա պայմանավորված է եղել լուրջ անբարենպաստ ազդակով: Ինչպիսի՞ն էր նորածնի վիճակը դադարեցման և մահվան միջև ընկած ժամանակահատվածում: Սա լրացուցիչ, ութերորդ մահն էր, թե՞ արդեն հաշվարկված յոթից մեկը: Նույնիսկ այս հիմնական կետը պարզ չէ:
Սակայն խնդիրը չի սահմանափակվում այս երկու ծանոթագրությունների դեպքերով։ Երկու արտադրանքներում էլ նկատվում է կրկնվող օրինաչափություն. օրինակ՝ սինդրոմի համախտանիշին (ՄՀՀ) վերագրվող մահերը կամ գաստրոէնտերիտից առաջացած երկու մահերը Նիրսևիմաբի դեպքում։ MELODY փորձարկում – բարձր եկամուտ ունեցող երկրներում առողջ նորածինների մահվան անհետացող հազվագյուտ պատճառ։ Առանց մանրամասն ժամանակացույցի կամ դեպքի հանգամանքների անհնար է դատել, թե արդյոք սրանք իսկապես պատահական համընկնումներ էին, ինչպես պնդում են, թե՞ արտացոլում են անվտանգության ազդանշան։
Միջազգային ստանդարտներ (ICH E3, բաժին 12.3.2) պահանջում են յուրաքանչյուր մահվան և այլ լուրջ անբարենպաստ իրադարձությունների համար ամբողջական պատմություններ: Այս պատմությունները պետք է մանրամասն նկարագրեն կլինիկական ընթացքը, ճշգրիտ ժամանակը, լաբորատոր հետազոտությունների արդյունքները, բուժումները, ինչպես նաև հետազոտողի և հովանավորի պատճառահետևանքային կապի գնահատականները: Այս պահանջը տեխնիկական չէ. այն կարևոր է խորհրդատվական կոմիտեներին, անկախ կարգավորող մարմիններին և հանրությանը հնարավորություն տալու որոշել, թե արդյոք անսպասելի մահերը կազմում են օրինաչափություն: Կես նախադասության կամ ծանոթագրության աղյուսակը չի համապատասխանում այդ չափանիշին:
Ավելին, ACIP-ին տրամադրված ամբողջական և թափանցիկ զեկույցը պետք է ներառեր ոչ միայն մահացությունների հում թվերը՝ ըստ փորձարկման խմբի, այլև կառուցվածքային աղյուսակ, որը կներառեր մահվան պատճառը, ժամանակը և խմբի նշանակումը յուրաքանչյուր դեպքի համար: Այդ մանրամասնության մակարդակը կարևոր է բազմաթիվ մեթոդաբանական և կարգավորող ստանդարտների համաձայն: CONSORT Harms 2022-ի երկարաձգում շեշտը դնում է պատահականացված փորձարկումներում վնասների մասին ամբողջական, նախապես սահմանված հաշվետվությունների վրա։ ICH E9(R1) ուղեցույց ընդգծում է գնահատականների հստակ սահմանումը և թափանցիկ վերլուծությունների տրամադրումը, որոնք հնարավորություն են տալիս անկախ ուսումնասիրություն կատարել: Այս չափանիշները միասին հստակեցնում են, որ մահերի ընտրողական բացթողումը կամ նվազագույն աղյուսակավորումը չի համապատասխանում միջազգայնորեն ընդունված պահանջներին:
Ավելին, չնայած FDA-ն հրապարակել է նիրսևիմաբի ինտեգրված վերանայում, այն չի տրամադրել յուրաքանչյուր մահվան դեպքի ամբողջական նկարագրությունը կամ ժամանակացույցը: Կլերսրովիմաբի դեպքում իրավիճակն ավելի վատ է. արտադրանքը երբեք չի ներկայացվել FDA խորհրդատվական կոմիտեին՝ դասակարգվելով որպես «ոչ առաջինը իր դասում»:
Այլ կերպ ասած, անվտանգության տվյալների թափանցիկ հանրային վերանայում տեղի չի ունեցել՝ հենց այն ծրագրում, որտեղ փորձարկման խմբերը ցույց են տվել ավելի շատ մահացություններ՝ համեմատած վերահսկիչ խմբի հետ։ Առանց նման հանրային վերանայման և ACIP-ին տվյալների լիարժեք բացահայտման՝ ո՛չ փորձագետները, ո՛չ էլ հանրությունը չեն կարող ճշգրիտ գնահատել ռիսկի և օգուտի հավասարակշռությունը։
Եթե քննադատն իսկապես ունի լրացուցիչ տվյալներ, մասնավորապես՝ ծանոթագրություններում նշված երկու մահվան դեպքերի վերաբերյալ, ապա դրանք ACIP-ից և հանրությունից թաքցնելը ինքնին կհամարվի թափանցիկության խախտում։
Նույնիսկ այս թափանցիկության ձախողումներից այն կողմ, հաղորդված մահերի նշանակությունը նվազեցնելու համար առաջարկվող պատճառաբանությունները հիմնված են մեթոդաբանական սխալների վրա: Դատավարության ընթացքում մահերը անտեսելը, քանի որ դրանք առաջացել են «տարբեր պատճառներով» (ՁԻԱՀ, գաստրոէնտերիտ, թերսնուցում), անտեսում է դեղագործական հսկողության հիմնական սկզբունքը. օրինաչափությունները կարող են ի հայտ գալ առանց մեկ հստակ մեխանիզմի: Հետազոտության տարբեր խմբերի միջև հետևողականությունը, ժամանակացույցը և անհավասարակշռությունը բավարար են հետագա ուսումնասիրության համար: Պատմությունը հստակ նախադեպ է առաջարկում, ինչպես ծխախոտի և թոքերի քաղցկեղի դեպքում, որտեղ պատճառահետևանքային կապը ճանաչվել է դեռևս ճշգրիտ մեխանիզմի հայտնի լինելուց շատ առաջ:
Նմանապես, FDA-ի գրախոսների անհատական «կապ չունեցող» դատողությունների վրա հիմնվելը ցույց է տալիս իրավասու մարմնին դիմելու սխալը: Անհատական դեպքերի վերանայումները գործում են որպես հակափաստեր առանձին հիվանդների համար, մինչդեռ մահացության անհավասարակշռությունը բնակչության մակարդակի ազդանշան է: Այս մակարդակների շփոթումը կատեգորիկ սխալ է, որը մթագնում է իրական հարցը՝ արդյոք փորձարկման խմբերը համակարգված կերպով տարբերվում էին մահացության մակարդակով:
Պնդում 3. «Դուք անտեսում եք իրական աշխարհի տվյալները, որոնք ցույց են տալիս հոսպիտալացումների 30-50% նվազում և 80% արդյունավետություն Կանադայում»։
Նախ, «իրական աշխարհի արդյունավետությունը» գնահատելիս կարևորագույն վերջնակետը մահացությունն է: Հոսպիտալացումները կարող են նվազել, բայց վերջնականապես կարևորը այն է, թե արդյոք միջամտությունը կյանքեր է փրկում, թե, ընդհակառակը, մահվան նոր ռիսկեր է առաջացնում: FDA-ն ինքը խոստովանել «անսպասելի անհավասարակշռություն» մահացության մեջ՝ հիմնական փորձարկումների շրջանակներում։
Սա պետք է գնահատվի իրական աշխարհի բազային տվյալների համեմատ. բարձր եկամուտ ունեցող երկրներում ՌՍՎ-ի հետ կապված մանկական մահացություններն արդեն չափազանց հազվադեպ են։ ԱՄՆ-ում ազգային մակարդակով... սովորել Ավելի քան 80 միլիոն կենդանի ծնունդներից (1999-2018) գրանցվել է տարեկան միջինում ընդամենը 28 մանկական մահ՝ RSV-ի պատճառով (6.9՝ 1,000,000 կենդանի ծնունդների հաշվով): Երբ հիվանդությունը առողջ ժամկետային նորածինների մոտ այդքան քիչ մահերի պատճառ է դառնում, նույնիսկ փորձարկման խմբերում մահերի փոքր թվային ավելցուկը բարձրացնում է վտանգի ազդանշանը: Ռիսկի և օգուտի վերլուծությունը չի կարող անտեսել այն փաստը, որ մեծ թվով նորածինների հոսպիտալացումների կանխարգելումը անիմաստ է, եթե կանխարգելիչ դեղամիջոցն ինքնին կրում է մահացության ազդանշան, որը կարող է գերազանցել հիվանդության սեփական մահացությունը: Հետևաբար, թափանցիկությունը պահանջում է դեպքերի պատմությունների, ժամկետների և շերտավորման լիարժեք բացահայտում՝ համաձայն ICH E3 ստանդարտների:
Ինչ վերաբերում է քննադատի կողմից մեջբերված «իրական աշխարհի արդյունավետության» ուսումնասիրություններին. CDC-ն MMWR զեկույց էկոլոգիական վերլուծություն է՝ հիմնական սահմանափակումներով՝ անհատական մակարդակի ծածկույթի տվյալների բացակայություն, COVID-2025-ից հետո աննորմալ սեզոնայնություն, ապրանքի մատչելիության տարածաշրջանային տատանումներ (օրինակ՝ Հյուստոն), հնարավոր է թերագնահատում և միջանկյալ արդյունքներ միայն մինչև 19 թվականի փետրվարը։ Ինչպես ինքնին նշվում է զեկույցում. «Ծածկույթի տվյալները… դեռևս հասանելի չեն անհատական մակարդակում… COVID-2025-ից հետո շրջանառության օրինաչափությունները կարող են բարդացնել համեմատությունները… և սրանք միջանկյալ արդյունքներ են, որոնք սահմանափակված են մինչև XNUMX թվականի փետրվարը հասանելի տվյալներով»։
Այլ կերպ ասած, նույնիսկ CDC-ն զգուշացնում է, որ հոսպիտալացումների այս նվազումը չի կարող մեկնաբանվել որպես իրական աշխարհի արդյունավետության վերջնական ապացույց և, անշուշտ, ոչ թե որպես մահացության թափանցիկ տվյալների փոխարինող։
Կանադական ենթադրյալ «80% արդյունավետության» ցուցանիշն ավելի թույլ դիրքում է։ Այստեղ քննադատը ընդհանրապես չի մեջբերում գիտական հրապարակում, այլ լրատվամիջոցների հայտնի հոդված։ Կանադական մամուլ, որն իր հերթին անորոշ կերպով հղում էր կատարում «ուսումնասիրության նախնական արդյունքներին»՝ առանց որևէ հղում կամ մատչելի զեկույց տրամադրելու: Այլ կերպ ասած, քննադատը մերժեց կարգավորող փաստաթղթերի և փորձարկման արձանագրությունների վրա մեր հույսը դնելը՝ միաժամանակ հույսը դնելով լրագրողական հաղորդումների վրա՝ առանց գիտական ստուգման: Նման լրատվամիջոցների վրա հիմնված պնդումները չեն կարող փոխարինել թափանցիկ, փորձագիտական գրախոսության ենթարկված անվտանգության և արդյունավետության տվյալներին:
Սա ընտրողական խստության դասագրքային դեպք է. անվտանգության ազդանշանների համար պահանջել ամենաբարձր ապացուցողական չափանիշը, մինչդեռ դրական արդյունավետության պնդումների համար ընդունել ամենացածր չափանիշը: Նման ասիմետրիան քայքայում է գիտական ամբողջականությունը:
Ամփոփելով՝ քննադատությունը արտացոլում է համակարգված դատողության ձախողումները։ Այն մերժում է անվտանգության համախմբված վերլուծությունները որպես «անտեղի», մինչդեռ անվերապահորեն ընդունում է թույլ դիտողական զեկույցները՝ ընտրողական խստություն, որը խաթարում է գիտական հավասարակշռությունը։ Այն FDA-ի գրախոսների նշումները համարում է անվտանգության ապացույց, չնայած գործակալությունն ինքն է ընդունում «զարմանալի մահացության անհավասարակշռությունը» և երբեք չի հրավիրել կլերրովիմաբի խորհրդատվական կոմիտե։
Այն սխալ է ներկայացնում վիճակագրությունը՝ լայն վստահության միջակայքերը անվանելով «անիմաստ», մինչդեռ իրականում դրանք ընդգծում են անորոշությունը և կլինիկորեն նշանակալի վնասի հնարավորությունը: Այն մահվան տարբեր պատճառները ներկայացնում է որպես անվտանգության ազդանշանի դեմ ապացույց՝ անտեսելով, որ դեղագործական հսկողությունը հաճախ հայտնաբերում է տարբեր արդյունքների օրինաչափություններ: Եվ, թերևս, ամենաանհանգստացնողն այն է, որ այն զենք է դարձնում «ապատեղեկատվության» պիտակը՝ մեթոդաբանական քննադատությունը լեգիտիմացնելու համար, այլ ոչ թե այն տվյալներով լուծելու համար:
Ամփոփելով՝ խոսքը անհատների կամ անձնական բանավեճերի մասին չէ, այլ նորածինների պաշտպանության մասին։ Երբ առողջ նորածինների համար նախատեսված արտադրանքի փորձարկումների ժամանակ մահացության անհավասարակշռություն է ի հայտ գալիս, թափանցիկությունը պետք է գերակա լինի։ Խորհրդատվական կոմիտեները և հանրությունը արժանի են տվյալների՝ պատմությունների, ժամանակացույցերի և վերլուծությունների լիարժեք բացահայտմանը, այլ ոչ թե ընտրողական կամ մոլորեցնող ներկայացումների, որոնք թաքցնում են կարևոր անվտանգության ազդանշանները։ Կարևոր տեղեկատվությունը թաքցնելը և ACIP-ին մոլորեցնելը խաթարում է խորհրդատվական գործընթացն ինքնին և զրկում հանրությանը այն վստահությունից, որ նորածինների անվտանգությունը խստորեն պաշտպանված է։
-
Յաֆա Շիր-Ռազը, բ.գ.թ., ռիսկերի հաղորդակցման հետազոտող է և դասավանդող Հայֆայի համալսարանում և Ռայխմանի համալսարանում: Նրա հետազոտության ոլորտը կենտրոնանում է առողջության և ռիսկերի հաղորդակցության վրա, ներառյալ Զարգացող վարակիչ հիվանդությունների (EID) հաղորդակցությունը, ինչպիսիք են H1N1-ը և COVID-19-ի բռնկումները: Նա ուսումնասիրում է դեղագործական արդյունաբերության և առողջապահական մարմինների և կազմակերպությունների կողմից կիրառվող պրակտիկաները՝ խթանելու առողջապահական խնդիրները և բրենդային բժշկական բուժումները, ինչպես նաև գրաքննության պրակտիկան, որն օգտագործվում է կորպորացիաների և առողջապահական կազմակերպությունների կողմից՝ ճնշելու այլախոհ ձայները գիտական դիսկուրսում: Նա նաև առողջապահական լրագրող է, իսրայելական «Real-Time» ամսագրի խմբագիրը և PECC-ի գլխավոր ասամբլեայի անդամ:
Դիտեք բոլոր հաղորդագրությունները
