Քանի որ ACIP-ը քննարկում էր առանց ամբողջական փորձարկման տվյալների հասանելիության, իրական աշխարհում արդեն իսկ ի հայտ էր գալիս ավելի մտահոգիչ մի օրինաչափություն: Այժմ, FDA-ի FAERS տվյալների բազայի վերլուծությունը բացահայտում է ընդամենը 991 հաղորդագրություններից 37 մանկական մահվան դեպք՝ մահացության ցուցանիշ, որը գրեթե կրկնակի ավելի է, քան այլ սովորական պատվաստանյութերի դեպքում: Ինչո՞ւ սա չի բացահայտվել:
Նախազգուշական նշանն արդեն տեսանելի էր կլինիկական փորձարկումներում. բուժման խմբերում նորածինների մահացությունը կրկնակի ավելի հաճախ էր, քան վերահսկիչ խմբերում՝ ազդանշան, որը պետք է անհապաղ մանրակրկիտ ուսումնասիրության առիթ դառնար։ Ինչպես փաստաթղթավորված է նախորդ Բրաունսթոունի հոդվածը, այս մտահոգիչ անհավասարակշռությունը թաքցվել է ACIP-ից Merck-ի մրցակից RSV հակամարմնի՝ Clesrovimab-ի 2025 թվականի հունիսին կայացած վերանայման ժամանակ։
Այժմ պարզվում է, որ սա միակ կարմիր դրոշը չէր, որը պահվել էր կոմիտեից։ Իրական աշխարհի տվյալների վերլուծությունը FDA-ի անբարենպաստ իրադարձությունների մասին հաղորդման համակարգը (FAERS)-ը բացահայտում է ավելի դաժան իրականություն. Sanofi-ի Beyfortus (նիրսևիմաբ) դեղամիջոցի թողարկումից ի վեր, որը հաստատվեց և ավելացվեց ԱՄՆ մանկական պատվաստումների օրացույցին 2023 թվականին, գրանցվել է 1,012 անբարենպաստ իրադարձություն, այդ թվում՝ 37 մանկական մահ, ինչը հազվադեպ է հանդիպում մանկական պատվաստանյութերի անվտանգության պրոֆիլներում:
Մահերի անհամաչափ բաժին
2025 թվականի սեպտեմբերի 29-ի դրությամբ FAERS տվյալների բազայում գրանցված է Բեյֆորտուսի 1,012 անբարենպաստ իրադարձություն, այդ թվում՝ 684 լուրջ դեպք և 37 մանկական մահ (տե՛ս նկար 1): Սա արտացոլում է մահացությունների մասին հաղորդված դեպքերի 3.6% համամասնությունը, որը շատ ավելի բարձր է, քան պատմական նորմերը: CDC-ի համապարփակ տվյալները... հսկողության ուսումնասիրություն (1991-2001) պարզել են, որ մահացությունները սովորաբար կազմում են մանկական VAERS-ի բոլոր հաղորդագրությունների միայն 1.4%-ից մինչև 2.3%-ը: 2023թ. համակարգային վերանայում VAERS-ի երեք տասնամյակից ավելի տվյալների ընդգրկումը նմանապես ցույց է տվել, որ մահացությունները կազմել են բոլոր տարիքային խմբերի բոլոր հաղորդումների ընդամենը 1.0%-ը, մեծ մասամբ՝ 2%-ից ցածր, և միայն 1990-ականների սկզբին առանձին կտրուկ աճեր են գերազանցել այդ մակարդակը: Այս ֆոնի վրա, նորածինների մահացության դեպքերի համամասնությունը գրեթե կրկնակի գերազանցում է պատմական միջին ցուցանիշը:
Ընդհանուր ծանրության պրոֆիլը նույնպես մտահոգիչ է: FAERS-ում Բեյֆորտուսի ընդհանուր 1,012 հաղորդումներից 684-ը (67.4%) դասակարգվել են որպես լուրջ անբարենպաստ իրադարձություններ՝ սահմանվելով որպես հոսպիտալացում, կյանքին սպառնացող վիճակներ, հաշմանդամություն կամ մահ: Ինչպես մանրամասն նկարագրված է վերևում, սա ներառում է 37 մանկական մահ (3.6%): Մնացած լուրջ դեպքերը ներառում են 415 հոսպիտալացում (40.9%) և 46 կյանքին սպառնացող իրադարձություն (4.5%): Համեմատության համար՝ նույնը: CDC- ի ուսումնասիրություն պարզվել է, որ հաղորդագրությունների միայն 14.2%-ն է դասակարգվել որպես լուրջ, մինչդեռ 2023թ. համակարգային վերանայում հոսպիտալացման մակարդակը կազմել է ընդամենը 5.8%, իսկ կյանքին սպառնացող դեպքերը՝ բոլոր հաղորդումների 1.4%-ը: Այս չափանիշները ընդգծում են, թե որքան անհամաչափ ծանր է Բեյֆորտուսի անբարենպաստ դեպքերի պրոֆիլը:
Նկար 1. Բեյֆորտուսի հետվաճառքային անվտանգության տվյալները, ինչպես ներկայացվել են FAERS-ին (մուտք գործածվել է 2025 թվականի սեպտեմբերի 29-ին): 1,012 անբարենպաստ իրադարձությունների մասին հաղորդագրությունների մեջ գրանցվել է 37 մանկական մահ և 684 լուրջ անբարենպաստ իրադարձություն, ուստի այս ազդանշանը չի ներկայացվել ACIP-ին 2025 թվականի հունիսին կայացած քննարկումների ժամանակ:
Չնայած VAERS-ի զեկույցները չեն հաստատում պատճառահետևանքային կապը, դրանք լայնորեն օգտագործվում են կարգավորող մարմինների կողմից ազդանշանների հայտնաբերման համար: Կարևոր է, որ նույնիսկ հաստատված պասիվ հսկողության համակարգերը, ինչպիսին է VAERS-ը, գնահատվում արձանագրել իրական անբարենպաստ իրադարձությունների միայն 1-10%-ը։ Այս օրինաչափությունները, նույնիսկ նախնական լինելով հանդերձ, արժանի են անհապաղ քննության, այլ ոչ թե մերժման։
Սեզոնային մահացության օրինաչափություն, որը թաքցված է գրախոսողներից
Առաջին հայացքից կարելի է ենթադրել, որ մահերի թվի աճը պարզապես արտացոլում է Բեյֆորտուսի օգտագործման ընդլայնումը: Սակայն ժամանակագրությունն ավելի նրբերանգային պատմություն է պատմում՝ այնպիսին, որը բացահայտում է աճող և անհամաչափ ազդանշան, նույնիսկ մինչև լիարժեք կիրառումը:
Մինչ սեզոնային միտումները մանրամասնորեն ուսումնասիրելը, կարևոր է հասկանալ կիրառման մասշտաբները: 2023–2024 թվականների RSV սեզոնի ընթացքում՝ առաջին սեզոնի ընթացքում, որի ընթացքում հասանելի էին կամ նիրսևիմաբը, կամ մոր RSV պատվաստանյութը, CDC- ի տվյալները ցույց են տալիս, որ համապատասխան նորածինների միայն 29%-ն է պատվաստվել որևէ եղանակով: Նահանգային մակարդակով ծածկույթը տատանվում էր ընդամենը 11%-ից մինչև 53% (CDC, 2024): Այս սահմանափակ ընդունումը կարևորագույն համատեքստ է. եթե ենթամաքսիմալ ծածկույթի դեպքում արդեն իսկ ի հայտ են գալիս լուրջ անբարենպաստ իրադարձություններ, ի՞նչ կպատահի օգտագործման ընդլայնմանը զուգընթաց:
Մահերի տարեցտարի ժամանակագրությունը ուսանելի հակադրություն է տալիս.
- 2023Բեյֆորտուսը թողարկվել է միայն հոկտեմբերին, մինչև մրցաշրջանի ավարտը սահմանափակ երեքամսյա պատուհանով, և այդ ընթացքում համազգային դեֆիցիտ որը սահմանափակում էր հիմնականում բարձր ռիսկի խմբի նորածինների մուտքը։ Պարզապես 2 մահեր հաղորդվել է այդ տարի։
- 2024Մատակարարման վերականգնումից հետո դեղամիջոցը կիրառվել է RSV-ի ողջ սեզոնի ընթացքում՝ ընդհանուր առմամբ վեց ամիս (հունվար-մարտ, ապա կրկին հոկտեմբեր-դեկտեմբեր): Հաղորդագրությունները կտրուկ աճել են՝ հասնելով 15 մահեր.
- 2025Սեպտեմբերին, այդ տարվա ծածկույթի ժամանակահատվածի միայն առաջին երեք ամիսներից հետո, 20 մանկական մահ արդեն հաղորդվել էր՝ գերազանցելով նախորդ տարվա ընդհանուր թիվը, նույնիսկ մինչև 2025–2026 մրցաշրջանի մեկնարկը։
Այս օրինաչափությունը հերքում է այն գաղափարը, որ ազդանշանը պարզապես ավելի լայն օգտագործման արտեֆակտ է: Եթե ավելի շատ ամիսներ և ավելի շատ դեղաչափեր միակ բացատրությունը լիներ, ապա հաղորդված մահերի թիվը պետք է ավելի աստիճանաբար աճեր: Փոխարենը, տվյալները ցույց են տալիս կտրուկ աճ՝ նույնիսկ այն դեպքում, երբ Բեյֆորտուսը տրվել է ավելի քիչ ամիսներով: Եվ օգտագործման այդ սեղմված ժամանակահատվածն ինքնին խոսուն է. Բեյֆորտուսը ավանդական պատվաստանյութ չէ, այլ... մոնոկլոնալ հակամարմին որը նվազում է հինգից վեց ամիս անց, այդ իսկ պատճառով այն կիրառվում է միայն RSV սեզոնի ընթացքում (Հոկտեմբեր-մարտ):
Այլ կերպ ասած, մինչ այժմ գրանցվել է բոլոր 37 մահվան դեպքերը խմբավորվել են ներսում երկու լրիվ եթերաշրջանից պակաս օգտագործման՝ մի կոնցենտրացիա, որն անհամաչափությունն էլ ավելի դժվար է անտեսել։
Ավելին, ոչ միայն աճում է նորածինների մահացության դեպքերի բացարձակ թիվը, այլև աճում է մահացության դեպքերի համամասնությունը անբարենպաստ իրադարձությունների ընդհանուր թվի մեջ։ Ինչպես երևում է նկար 1-ում.
- ի 2023FAERS-ը գրանցել է 122 հաղորդումներից 2 մանկական մահ (1.6%)։
- ի 2024, 352 հաղորդումներից 15-ը (4.3%)։
- Եվ մինչև 2025 թվականի սեպտեմբեր, 538 հաղորդագրություններից 20 մահվան դեպք (3.7%)՝ չնայած այն հանգամանքին, որ 2025-2026 թվականների RSV սեզոնը դեռ չէր սկսվել։
2024 և 2025 թվականներին դիտարկված մահացության մասին հաղորդումների աճող համամասնությունները զգալիորեն ավելի բարձր են, քան այս տարիքային խմբի համար պատմական VAERS օրինաչափությունները, ինչը մտահոգություն է առաջացնում, որ այս միտումը կարող է ոչ միայն արտացոլել հաղորդումների ծավալի աճը, այլև ազդարարել արտադրանքին հատուկ անվտանգության խնդրի մասին, որը պահանջում է հետագա ուսումնասիրություն։
Մտահոգության օրինաչափությունը տարածվում է ԱՄՆ սահմաններից այն կողմ։ Independent իրական աշխարհի տվյալներ Ֆրանսիայից ստացված տվյալները ցույց են տալիս նիրսևիմաբի ազգային տարածման ժամկետների և նորածնային մահացության օրինաչափությունների միջև ակնհայտ ժամանակային կապ։ 2023 թվականի աշնանը, երբ նիրսևիմաբը լայնորեն հասանելի դարձավ, Ֆրանսիայում գրանցվեց 2-6 օրական նորածինների շրջանում մահացության վիճակագրորեն նշանակալի աճ՝ սեպտեմբերին 55 և հոկտեմբերին 62 մահ։ Նոյեմբերին, երբ բաշխումը ժամանակավորապես սահմանափակվեց, մահացությունը կտրուկ նվազեց՝ հասնելով 26-ի։ Հասանելիության վերականգնմանը զուգընթաց մահացությունները կրկին աճեցին՝ դեկտեմբերին հասնելով 50-ի, իսկ հունվարին՝ 52-ի։ Չնայած այս թվերը պատճառահետևանքային կապ չեն հաստատում, մատչելիության հետ համընկնող կրկնվող օրինաչափությունը ընդգծում է միջազգային դեղագործական հսկողության և կարգավորող մարմինների և արտադրողների կողմից լիակատար թափանցիկության անհրաժեշտությունը։
Կլինիկական փորձարկումները և իրական աշխարհի տվյալները նույն պատմությունն են պատմում
Համապատասխանությունը զարմանալի է: Նույն անհավասարակշռությունը, որը առաջին անգամ հայտնվեց փորձարկումներում, որտեղ բուժման խմբերում նորածինների մահացությունը մոտավորապես կրկնակի էր վերահսկիչ խմբերում գրանցվածների համեմատ, այժմ արձագանք է գտնում իրական աշխարհում հսկողության մեջ: Երկու դեպքում էլ ազդանշանը ցրված կամ երկիմաստ չէ, այլ կենտրոնացված և չափելի: Փորձարկումները ցույց տվեցին անհամաչափ մահացության բեռ հենց այն բնակչության մոտ, որը նախատեսված էր օգուտ քաղելու համար. FAERS-ը այժմ ցույց է տալիս, որ երբ արտադրանքը լայնորեն տարածվեց, այս միտումը պահպանվեց: Միասին վերցրած՝ այս երկու ապացույցների շարքը կազմում է հետևողական նախազգուշացում, որը կարգավորող մարմիններն ու խորհրդատվական կոմիտեները որոշեցին չբախվել:
Անվտանգության հետևողական և չափելի ազդանշանին չանդրադառնալու այս ձախողումը հատկապես մտահոգիչ է վերանայման գործընթացի զարգացման լույսի ներքո: Սա պետք է լիներ լիակատար թափանցիկության պահը, հատկապես հաշվի առնելով, որ ACIP-ը միակ մնացած մարմինն էր, որը հանձնարարված էր վերանայել անվտանգությունը: Երբ Merck-ի կլերսովիմաբը ներկայացվեց հաստատման, այն շրջանցեց FDA-ի անվտանգության խորհրդատվական կոմիտեն (VRBPAC): Իր հաստատման փաստաթղթերում FDA-ն այս որոշումը հիմնավորեց հետևյալով. նշելով որ կլերսրովիմաբը «իր դասում առաջինը չէր» և, հետևաբար, լրացուցիչ խորհրդատվական վերանայման կարիք չուներ։ Դա ACIP-ը թողեց որպես վերջնական ինստիտուցիոնալ ստուգիչ կետ՝ ազգային մակարդակով դրա ներդրումից առաջ։
Այնուամենայնիվ, ամբողջական պատկերը ստանալու փոխարեն, հանձնաժողովը պաշտպանված էր կարևոր անվտանգության տվյալներից՝ թե՛ փորձարկումներում մահացության անհավասարակշռությունից, թե՛ իրական աշխարհի ի հայտ եկող ազդանշանից: Խորհրդատվական մարմիններից չի կարելի ակնկալել ապացույցների վրա հիմնված որոշումներ կայացնել, երբ կարևոր անվտանգության տվյալները թաքցվում են նրանց վերանայումից: Երբ օգտագործման երկու սեզոնից պակաս ժամանակահատվածում տեղի է ունենում 37 մանկական մահ՝ բացի կլինիկական փորձարկումներում վերահսկիչ խմբի համեմատ միջամտության խմբում մահերի թվի կրկնապատկումից, հանրությունը արժանի է պատասխանների, այլ ոչ թե լռության: Լիարժեք թափանցիկությունից և այս անվտանգության ազդանշաններին ուղղակիորեն դիմակայելու պատրաստակամությունից պակաս ամեն ինչ կազմում է ինչպես գիտական ամբողջականության, այնպես էլ հենց այն նորածիններին պաշտպանելու պարտականության ձախողում, որին նախատեսված էր այս արտադրանքը:
Հաշվի առնելով կուտակվող վտանգի նշանները, բացթողումները և ճնշված ազդանշանները, այլևս հնարավոր չէ, որ որևէ արտադրանք մնա լիարժեք ստուգումից պաշտպանված։ Ե՛վ նիրսևիմաբը (Բեյֆորտուս), և՛ կլերսովիմաբը պահանջում են ACIP-ի կողմից մանրակրկիտ վերագնահատում՝ այս անգամ ամբողջական տվյալներով։
-
Յաֆա Շիր-Ռազը, բ.գ.թ., ռիսկերի հաղորդակցման հետազոտող է և դասավանդող Հայֆայի համալսարանում և Ռայխմանի համալսարանում: Նրա հետազոտության ոլորտը կենտրոնանում է առողջության և ռիսկերի հաղորդակցության վրա, ներառյալ Զարգացող վարակիչ հիվանդությունների (EID) հաղորդակցությունը, ինչպիսիք են H1N1-ը և COVID-19-ի բռնկումները: Նա ուսումնասիրում է դեղագործական արդյունաբերության և առողջապահական մարմինների և կազմակերպությունների կողմից կիրառվող պրակտիկաները՝ խթանելու առողջապահական խնդիրները և բրենդային բժշկական բուժումները, ինչպես նաև գրաքննության պրակտիկան, որն օգտագործվում է կորպորացիաների և առողջապահական կազմակերպությունների կողմից՝ ճնշելու այլախոհ ձայները գիտական դիսկուրսում: Նա նաև առողջապահական լրագրող է, իսրայելական «Real-Time» ամսագրի խմբագիրը և PECC-ի գլխավոր ասամբլեայի անդամ:
Դիտեք բոլոր հաղորդագրությունները
