COVID-19 ներարկային արտադրանքի բոլոր վնասները կանխատեսելի էին և կանխարգելելի։
Ջեսիկա Ռոուզ, բ.գ.թ
A բնություն Mulroney-ի հրապարակումը et al. իրավունք N1mRNA-ի մեթիլպսեւդուրիդիլացումը առաջացնում է +1 ռիբոսոմային շրջանակի փոփոխություն էր Հրապարակվել է 6 թվականի դեկտեմբերի 2023-ին: Հեղինակները ցույց են տվել, որ N1-մեթիլպսևդուրիդինը ազդում է mRNA-ի թարգմանության հավատարմության վրա՝ ռիբոսոմների դադարեցման միջոցով, ինչը հանգեցնում է բազմաթիվ, եզակի և պոտենցիալ շեղվող սպիտակուցների արտադրությանը՝ շրջանակի փոփոխման միջոցով:
Այս բացահայտումների հետ կապված մտահոգությունները լուծելու համար Ուայզմանը et al. արագ գրվեց Ռիբոսոմային շրջանակի փոփոխությունը և mRNA-ի սխալ ընթերցումը COVID-19 պատվաստանյութերում արտադրում է «թիրախից դուրս» սպիտակուցներ և իմունային պատասխաններ՝ առաջացնելով անվտանգության մտահոգություններ..
Որոշ մտահոգություններ առաջանում են փոփոխված mRNA-ների կոդոնների օպտիմալացումից՝ COVID-19 արտադրանքներում օգտագործելու համար: Կոդոնների օպտիմալացումն իրականացվել է մարդկանց մեջ սպիտակուցի առավելագույն արտահայտման հասնելու համար: Այն հիմնված է այն փաստի վրա, որ կոնկրետ օրգանիզմները նախընտրում են օգտագործել հատուկ կոդոններ, որոնք կոչվում են կոդոնային կողմնակալություն: Մենք կարող ենք օգտագործել կոդոնի կողմնակալությունը mRNA-ների ստեղծմամբ՝ ըստ սպիտակուցի հյուրընկալող արտադրողի՝ օգտագործելով հոմանիշ կոդոնի փոխարինումը, թարգմանության արդյունավետությունը բարձրացնելու և սպիտակուցի արտահայտություն, առանց փոփոխելու սպիտակուցի հաջորդականությունը.
Սակայն քաջ հայտնի է, որ կոդոնների օպտիմիզացում կարող է հանգեցնել սպիտակուցի ձևավորման, ծալման և կայունության հետ կապված խնդիրների, ինչը կարող է հանգեցնել խանգարել թարգմանության ճշգրտված ժամկետը և, ի վերջո, սպիտակուցի գործառույթը: Կոդոնների օպտիմալացումը կարող է նույնպես հանգեցնել սխալ ծալման mRNAs շնորհիվ օպտիմիզացված գուանինի/ցիտոզինի (GC պարունակության) ավելացման mRNA.
Կոդոնների հոմանիշ փոխարինումը նաև հանգեցնում է արդյունքում առաջացող բազմաֆունկցիոնալ կարգավորիչ և կառուցվածքային դերերի փոփոխության: սպիտակուցներ.
Կա, իրականում, GC-ի պարունակության զգալի հարստացում (17% և 25% հարստացում՝ համապատասխանաբար Pfizer-ի և Moderna-ի համաձայն՝ SARS-CoV-2-ի համեմատ) որպես արդյունք կոդոնի օպտիմալացում, որը եղել է կատարած, և «դա կարող է հանգեցնել հիվանդության հետ կապված բջջային պաթոլոգիաների, որոնք ներառում են G4-քառապալքսներ», որոնք կապված են պրիոնի հիվանդությունների հետ: GC-ի բովանդակության ավելացում Էականորեն փոխում է mRNA-ի երկրորդական կառուցվածքը նույնպես, և դա կարող է նաև հանգեցնել ռիբոսոմային դադարի կամ կանգի:
Ի լրումն կոդոնի օպտիմալացման հետ կապված խնդիրների, բոլոր ուրիդինների փոխարինումը N1-մեթիլպսևդորիդիններով mRNA-ում, որն օգտագործվում է COVID-19 ներարկային արտադրանքի արտադրության համար, նպաստում է ավելի բարձր անհավատարմության թարգմանությանը: սպիտակուցներ. Հեղինակները պնդում են, որ սայթաքուն հաջորդականությունները՝ N1-մեթիլպսեւդորիդինների երկար պտույտները, հրահրում են շրջանակի տեղաշարժ, որի արդյունքում ռիբոսոմը պարզապես սահում է այս հաջորդականությունների վրայով՝ ընթերցման շրջանակը տեղափոխելու համար բոլորովին այլ սպիտակուցներ արտադրելու համար: Նրանց բացահայտումների համաձայն՝ դա տեղի է ունեցել դեպքերի մոտ 8%-ում։ Եթե այս բացահայտումը համատեքստային դարձնենք ի Վիվո մարդկային միջավայրում, շեղված սպիտակուցների թիվը, որոնք կարող են արտադրվել, ապշեցուցիչ է:
Քեմբրիջի համալսարանի գրությունը վերնագրված է Հետազոտողները վերանախագծել են ապագա mRNA թերապևտիկ միջոցները՝ կանխելու պոտենցիալ վնասակար իմունային պատասխանները գրվել է նաև. Այս ամփոփագրից ստացված հաղորդագրությունն այն էր, որ փոփոխված mRNA COVID-19 արտադրանքի հարթակը կարելի է փրկել՝ պարզապես բարելավելով սայթաքուն հաջորդականությունները, որոնք պատասխանատու են շրջանակի փոփոխության համար՝ թիրախավորելով դրանք և մուտացիայի ենթարկելով սայթաքուն կոդոնները:
Ես խորհուրդ չեմ տա սահել այս շատ սայթաքուն հաջորդականության լանջով:
Նշում սպիտակուցի նպատակային և նպատակային արտադրության վերաբերյալ
Ես կարող եմ գոնե մտածել երկու պոտենցիալ առաջացող խնդիրներ՝ կապված սպիտակուցի արտադրության հետ՝ COVID-19 փոփոխված mRNA արտադրանքի համատեքստում:
- Թիրախային սպիտակուցներ, որոնք արտադրվում են բարձր հավատարմությամբ
- Ոչ նպատակային սպիտակուցներ, որոնք արտադրվում են ցածր հավատարմությամբ
Ամիլոիդոգեն սպիտակուցի արտադրության ներուժը առկա է թիրախային սպիտակուցի արտադրության համատեքստում: Ցույց է տրվել, որ պահպանված կորոնավիրուսային հասկ սպիտակուցի պեպտիդը ձևավորում է ամիլոիդ նանո կառուցվածքներ և հիդրոգելներ՝ pH-ից կախված (pH = 4) պայմաններ. Ցույց է տրվել նաև, որ մարդկանց մոտ SARS-CoV-2 S-սպիտակուցի պոտենցիալ ամիլոիդոգենեզի մոլեկուլային մեխանիզմը հեշտանում է նեյտրոֆիլների կողմից էնդոպրոտեոլիզով: էլաստազա.
Նկար 1-ը ցույց է տալիս, որ կա առնվազն 8 ամիլոիդոգեն պեպտիդներ՝ ըստ BNT162b2 կոդի, հասկ սպիտակուցում: Իմ մտահոգությունն այն է, որ բարձր հավատարմության թարգմանության համատեքստում այս պեպտիդներից առնվազն մեկը արտադրվում և բաժանվում է ամիլոիդոգեն պեպտիդների՝ պրոտեինոպաթիա առաջացնելու համար: Վնասի աստիճանը և տեսակը կախված կլինի արտադրվող սպիտակուցների տեղակայությունից:
9 թվականի դեկտեմբերի 2023-ին առցանց հրապարակված նույնիսկ ավելի վերջին նախատպային թուղթը ցույց է տալիս ամիլոիդային ինքնակազմակերպվող նանոկառուցվածքների ինքնահավաքվող հասկի և N սպիտակուցների ինքնաբուխ ձևավորումը, որը կարող է առաջացնել պրոտեինոպաթիա կամ ամիլոիդոզ. Սա նշանակում է, որ հնարավոր է, որ մարդու միջավայրում արտադրվող հասկ սպիտակուցները կարող են ձևավորել ամիլոիդներ՝ նեյրոդեգեներացիա և այլ պաթոլոգիաներ առաջացնելու համար:
Սպիտակուցի շեղային արտադրության ներուժը առկա է նաև ոչ նպատակային սպիտակուցի արտադրության համատեքստում, համաձայն նոր հրապարակված բնություն վերը նշված թուղթը: Հեղինակները ցույց են տալիս, որ ոչ նպատակային սպիտակուցներ են արտադրվում COVID-ի փոփոխված mRNA նկարահանումների համատեքստում՝ շրջանակից դուրս թարգմանության պատճառով: Այս, այսպես կոչված, «շրջանակի փոփոխությունը», ամենայն հավանականությամբ, բարելավվում է կոդոնների օպտիմալացման համակցությամբ և ուրիդինների փոխարինմամբ N1-մեթիլպսևդուրիդիններով:
Այն փաստը, որ ոչ նպատակային սպիտակուցներ են արտադրվում, շատ մտահոգիչ է: Սրանք սպիտակուցները կարող են չնախատեսված իմունային պատասխան առաջացնել սպիտակուցների նկատմամբ, որոնք տանում են դեպի աուտոիմունիտետ, հատկապես քիմերային հասկ-մարդկային պեպտիդների համատեքստում:
Համակցելով 1. և 2. կոնցեպտուալ առումով, մոլեկուլային միմիկրային թեժ կետերը հասկի սպիտակուցում արդեն իսկ հայտնաբերվել են աուտոիմուն պոտենցիալով` համատեքստում: թրոմբոցիտոպենիա. TQLPP-ի մոտիվը հասկի սպիտակուցում ունի հակամարմինների կապող նման հատկություններ մարդկային սպիտակուցի թրոմբոպոետինին: Հակամարմիններ Թրոմբոպոետինի հետ խաչաձև ռեակցիան կարող է առաջացնել թրոմբոցիտոպենիա, որը նկատվում է COVID-19 հիվանդների մոտ: The ձևափոխված mRNA-ն, որը կոդավորում է BNT162b2 և Moderna COVID-19 կադրերի հասկը, նմանակվում է SARS-CoV-2 վիրուսի հասկի սպիտակուցից հետո:
Եզրակացություններ
Մալրոնիի այս նոր աշխատանքի լույսի ներքո էլ ալ., պարզ է, որ այդ ապրանքները պահանջում են հետկանչում և հետաքննություն։ Հետաքրքիր է, որ արտադրողներն ունեին բոլոր հնարավորություններն ու ռեսուրսները՝ գնահատելու ոչ նպատակային սպիտակուցի արտադրության վտանգները՝ այդ վտանգների հետագա բարելավման կամ գոնե լուսաբանման համար: նախորդող միլիարդավոր մարդկանց ներարկել դրանք, բայց չօգտագործեցին այդ հնարավորությունները:
Թերևս մենք պետք է ականջ դնենք էվոլյուցիոն բջջային կենսաբան Ալան Դրամոնդի կոչին. դրանք ինչ-ինչ պատճառներով օպտիմիզացված են», նկատի ունենալով օպտիմալացման համար կաթնասունների մոտ կոդոնի կողմնակալության օգտագործումը:
Ես համաձայն եմ Ալլան Դրումմոնդի հետ.
Լուռ հիացմունքն ավելի լավ մոտեցում է, քան լուռ մուտացիան, և, անշուշտ, խոնարհությունն ու խոնարհությունը պետք է գերակա լինեն ամբարտավանությունից:
Վերահրատարակվել է հեղինակայինից Ենթարկ
Հրատարակված է Ա Creative Commons Attribution 4.0 միջազգային լիցենզիա
Վերատպումների համար խնդրում ենք կանոնական հղումը վերադարձնել բնօրինակին Բրաունսթոունի ինստիտուտ Հոդված և հեղինակ.
