Brownstone- ը » Բրաունսթոուն ամսագիր » քաղաքականություն » Լիպիդային նանոմասնիկների հարցաքննություն 
Լիպիդային նանոմասնիկների հարցաքննություն

Լիպիդային նանոմասնիկների հարցաքննություն 

ԿԻՍՎԵԼ | ՏՊԱԳՐԵԼ | ՓՈՍՏ

Չնայած ավարտին 13.5 Միլիարդ Covid-19-ի չափաբաժինները կառավարվում են ամբողջ աշխարհում, մնում է շատ հիմնարար տեղեկատվության պակաս: Քանի որ չկա լավ հոդված, որը 1) գիտականորեն, 2) կլինիկական և 3) կարգավորող կերպով անդրադառնալով լիպիդային նանոմասնիկներին (LNPs) և FDA-ի դերին նոր տեխնոլոգիաների և բաղադրիչների ապահովման և կարգավորման գործում, ես գրում եմ մեկը:

Covid-ի նկարահանումները մի քանի առումներով նոր, բարդ, առաջադեմ կենսատեխնոլոգիա են, բայց դրանք կարող են շատ ավելին լինել, քան մարդիկ պատկերացնում են: Թեև ամենուր «պատվաստանյութեր» են պիտակավորված, պետք է նշել, որ սահմանում «պատվաստանյութը» պետք է էականորեն լիներ փոփոխված, (և ավելի քան մեկ անգամ) mRNA ներարկումների ընդգրկումը հարմարեցնելու համար: Մինչև պատվաստանյութերի սահմանման փոփոխությունը, Covid-19 mRNA ներարկումները պետք է իրականացվեին ընկել է FDA-ի կողմից գենային թերապիայի սահմանման տակ դեռևս 7/25/2018 թ

Այս mRNA կադրերը լիովին տարբերվում են նախկինում հասանելի բոլոր «պատվաստանյութերի» արտադրանքներից, ոչ միայն իրենց mRNA բաղադրիչի պատճառով, այլ նաև LNP բաղադրիչների պատճառով: LNP-ները մշակված հավելումն են, որն օգտագործվում է Covid-19-ի գենետիկական կոդավորումը հիվանդի բջիջներին կցելու և փոխանցելու համար՝ mRNA-ն կայուն դարձնելու և բջիջների կլանումը և տրանսկրիպցիան թույլ տալու համար: Առանց LNP-ների, ՌՆԹ-ի ցանկացած արտադրանք արագորեն կքայքայվի: Լաբորատորիայում աշխատելով ՌՆԹ-ի հետ՝ ես կարող եմ նաև անձամբ հաստատել ՌՆԹ-ի ծայրահեղ փխրունությունը: 

Ինչո՞վ էր տարբերվում այս թույլտվությունը/հաստատումը: 

Պատվաստանյութի նոր մշակումը պատմականորեն ներառում է մանրակրկիտ, դանդաղ, տասնամյակ հայտնաբերման, փորձարկման, վերանայման և հաստատման գործընթաց: Ի տարբերություն դրա, դրանք սահմանել են համաճարակաբանական և ժամանակին հարգված չափանիշներ կարծես թե Գոլորշիացվել է հանրային առողջության արտակարգ իրավիճակի (PHE) հիմնավորմամբ: Այդ շեղումը ոչ թե «դասական» տիպի պատվաստանյութի համար էր, այլ բոլորովին նոր՝ mRNA «պատվաստանյութերի» և դրանց LNP բաղադրիչների համար:

Այնուհետև ամբողջ արագացված հաստատման/վերանայման գործընթացը խտացվեց մեկ տարուց պակաս. Արտադրողներից մեկի ինֆեկցիոն հիվանդությունների նախկին ղեկավարը նկարագրեց LNP-ի մշակման գործընթացը որպես «Դա նման է փոքր մոլեկուլային դեղամիջոցների հայտնաբերման շարժիչի, բայց ստերոիդների վրա»: Նման հայտարարությունը, որը նկարագրում է բարդ արտադրանքը հասանելի դարձնելու շտապողականությունը, վստահություն չի ներշնչում: 

Ի վերջո, կարևոր գլոբալ ներդաշնակեցված և նախկինում հաստատված սուրբ հետազոտական ​​բժշկության չափանիշները, որոնք խնամքով մշակվել են կես դար պետք է հեռացված լիներ, երբ խոսքը վերաբերում էր FDA-ի Արտակարգ իրավիճակների օգտագործման թույլտվությանը (EUA)՝ mRNA-ի վրա հիմնված թերապիայի կիրառմանը շարունակելու համար: 

FDA-ի նախկին բժշկական գրախոս և Յեյլի համալսարանի ֆարմակոլոգիայի պրոֆեսորը անպատասխան հարցեր ունի mRNA LNP-ների մասին

Covid-19-ի ներարկումների վերաբերյալ բազմաթիվ անպատասխան հարցեր կան. Անգամ նախնական հարցեր են ծագել հնարավոր mRNA հաջորդականության անհամապատասխանությունները ինքն իրեն։ Այլ հետազոտողներ մտահոգություններ ունեն թունավոր ազդեցության վերաբերյալ mRNA-ի ներարկումն արտադրում է հասկ սպիտակուցներ որպես անբարենպաստ իրադարձությունների հնարավոր պատճառ: Այնուամենայնիվ, LNP ներարկման բաղադրիչը մինչ այժմ շատ ավելի քիչ ուշադրություն է դարձրել:

Ի լրումն հաճախ քննարկվող հասկի սպիտակուցների, կա հրապարակված պատմություն, որը նկարագրում է LNP-ներն ինքնին որպես անկախ թունավորություն ունեցող և ուսումնասիրությունները, որոնք ցույց են տալիս, որ նանոմասնիկները ինքնուրույն ներուժ ունեն ակտիվացնել կոմպլեմենտ (բորբոքային) համակարգը. Համապատասխանաբար, FDA VAERS-ի կողմից հաղորդված անբարենպաստ իրադարձություններից շատերը, ինչպիսիք են միոկարդիտը և պերիկարդիտը, իրենց բնույթով են բորբոքային պայմաններ. 

Հաշվի առնելով այս հասկացությունները՝ այստեղ առաջ են քաշվում հետևյալ կոնկրետ հարցերը. 

  • Քանի որ նոր նանո-կենսատեխնոլոգիան օգտագործվում է, և ուսումնասիրություններում ապացուցվել է, որ դրանք անկախ կլինիկական ազդեցություն ունեն, եթե LNP-ները, որոնք համակցված են mRNA-ի հետ, վերանայվեն կամ արժանանան մանրակրկիտ ուսումնասիրության որպես FDA: համակցված արտադրանք? Եթե ​​այդ քննարկումները եղել են, ի՞նչ տվյալներ են հանգեցրել վերջնական որոշմանը։ 
  • Արդյո՞ք LNP-ի կոնֆիգուրացիաները, որոնք պարունակվում են mRNA կադրերում ակտիվ mRNA կադրերի բաղադրիչները. Ի՞նչ դիսկրետ ուսումնասիրություններ են իրականացվել միայն LNP բաղադրիչի հետ՝ դրանք որպես ոչ ակտիվ բաղադրիչներ հաստատելու համար: 
  • Արդյո՞ք LNP-ները չկարգավորվող կենսատեխնոլոգիա են: Թվում է, թե FDA-ի ուղեցույցում կա «կարգավորիչ դատարկություն», երբ խոսքը վերաբերում է LNP-ներին՝ բացառելով դրանք ուղեցույցի վերահսկողությունից և հատուկ FDA անվտանգության փորձարկման առաջարկություններ. Պաշտոնական «FDA ուղեցույց փաստաթղթեր» երկուսի վերաբերյալ Լիպոսոմներ -Վ- Նանոտեխնոլոգիա բացառել LNP-ների ցանկացած հիշատակում: 
  • Արդյո՞ք LNP-ները՝ որպես mRNA նանոտեխնոլոգիայի նոր հավելում, պետք է ավելի զգոն հսկողություն ունենան կարգավորողների կողմից ընդհանրապես: 
  • Ո՞վ (արտադրողները, կարգավորիչները) ապահովում է mRNA նկարահանումների որակն ու հետևողականությունը (և նուկլեոտիդային հաջորդականությունը, և LNP-ի հետևողականությունը) և ինչու են այդ որակի և հետևողականության տվյալները հասանելի չեն հանրությանը: Հնարավո՞ր է արդյոք, որ LNP-ները և նրանց լիգանդի կցորդները հետևողականորեն արտադրվեն մեծ և «աղավաղված արագության» հիմունքներով: Որտե՞ղ է հետևողականության վերլուծական ապացույցը: 
  • Արդյո՞ք LNP-ներն օգտագործվում էին mRNA նկարահանումների մեջ, որպես կլինիկական անվտանգ: Արդյո՞ք առանձին անվտանգության թեստեր են անցկացվել LNP-ների վրա առանց mRNA հաջորդականությունների: Եթե ​​ոչ, ինչո՞ւ ոչ։ Եթե ​​այո, ի՞նչ արդյունքներ կան: 
  • Ինչու՞ փաթեթի ներդիրներում չկա ավելի շատ բաղադրամասերի յուրահատկություն քանակի և LNP կազմաձևումների վերաբերյալ, երբ փաթեթի այլ ներդիրները բացահայտորեն մանրամասնում են կոնկրետ բաղադրիչների մասին տեղեկությունները: և տրամադրել կառույցներ
  • Արդյո՞ք LNP-ների կոնֆիգուրացիաների հնարավոր փոփոխականությունները պատասխանատու են VAERS կամ V-safe տվյալների բազաներում հաղորդված անհամապատասխան անբարենպաստ իրադարձությունների համար: Արդյո՞ք դա կապված է պրեկուրսորի/հումքի բաղադրիչների, արտադրության կամ պահպանման փոփոխականության հետ: 
  • Ինչպե՞ս են LNP-ի և այլ նանոմասնիկների թունավորության անցյալի պատմությունը համադրվել արտադրողների և կարգավորողների կողմից մինչև կարգավորող թույլտվությունը/հաստատումը:
  • Արդյո՞ք LNP-ները մարդու հյուսվածքների կամ բջիջների թիրախավորման հատուկ ունակություններ ունեն իոնային լիցքի, ենթաշերտի կցումների կամ այլ մեխանիզմների միջոցով: 
  • Ո՞ր ֆարմակոկինետիկ կլանման, բաշխման նյութափոխանակության և արտազատման (ADME) կամ ռադիոպիտակավորման/հետագծման ուսումնասիրություններն են իրականացվել մարդկանց LNP-ների վրա՝ հյուսվածքներում/օրգաններում հնարավոր կլինիկական կուտակումը հայտնաբերելու համար: Արդյո՞ք LNP-ները կուտակվում են սրտի հյուսվածքներում (այնտեղ մեծ քանակությամբ էլեկտրական ակտիվության պատճառով), ինչը հանգեցնում է միոկարդիտի, պերիկարդիտի և այլնի: 

Այժմ ես կփորձեմ ավելի կոնկրետ անդրադառնալ այս հարցերին և բացատրել, թե ինչի մասին իմ ընդհանուր պատկերացումները կարող է լինել գիտական/կլինիկական/կարգավորիչ/արտադրական թերություններ. 

Սահմանումներ և հիմունքներ

LNP-ները մի տեսակ են Նանոտեխնոլոգիա. Նանոտեխնոլոգիան ընդհանուր առմամբ վերաբերում է գիտության և ճարտարագիտության այն ճյուղին, որը նվիրված է կառուցվածքների, սարքերի և համակարգերի նախագծմանը, արտադրությանը և օգտագործմանը՝ ատոմների և մոլեկուլների մանիպուլյացիայի միջոցով նանոմաշտաբով: Նանոմաշտաբ նշանակում է ունենալ 100 նանոմետրի (միլիմետրի 100 միլիոներորդական) կամ ավելի փոքր չափսեր: Այլ կերպ ասած, գերփոքր տեխնոլոգիա և կարող է թափանցել մարմնի ամենուր: 

Նանոտեխնոլոգիայի շատ կիրառություններ (ներառյալ LNP-ները) ներառում են նոր նյութեր, որոնք ունեն առանձին հատկություններ կամ ազդեցություն ավելի մեծ չափերի համեմատ: Օրինակ՝ ավելի քան մեկ տասնամյակ առաջ հրապարակված թղթեր ցույց տվեցին թե ինչպես են նանոմասնիկներ պարունակող աղտոտումները կամ պղինձ կամ ցինկ են խիստ թունավոր ի տարբերություն ոչ- պղնձի կամ ցինկի նանոմասնիկների ձևակերպումներ, ինչպիսիք են բազմաթիվ մուլտիվիտամիններում հայտնաբերված ձևերը:

Այսպիսով, ներարկվող նանոնյութերը (օրինակ՝ LNP-ները) կարող են եզակի կլինիկական/անվտանգության հետևանքներ ունենալ: Նանոտեխնոլոգիան, ներառյալ LNP-ները, պետք է Նշում պետք է համարել գոյություն ունեցող կամ բնական լիպիդների պարզապես «ավելի փոքր» տարբերակները, որոնք ունեն նույն ֆունկցիոնալությունը, ինչ իրենց ավելի մեծ գործընկերները. դրանք ունեն դիսկրետ ֆունկցիոնալություն, թունավորություն և ազդեցություն ունենալու ներուժ: 

Արդյոք LNPs + mRNA = FDA Համակցված արտադրանք

Արդյո՞ք մշակված լիպիդային նանոտեխնոլոգիայի մասնիկների համադրությունը և նոր mRNA տեխնոլոգիան այն որակում է որպես համակցված արտադրանք? Եթե ​​ոչ, ինչո՞ւ ոչ։ Համակցված արտադրանք հատուկ կարգավորվում և սահմանվում են FDA-ի կողմից որպես «Թերապևտիկ և ախտորոշիչ արտադրանք, որոնք համատեղում են դեղերը, սարքերը և/կամ կենսաբանական արտադրանքները»: 

Կարո՞ղ են դիտարկվել LNP-ները կենսաբանորեն ակտիվ բջջային թիրախավորման կամ LNP-ների նախագծման/ճարտարագիտության հետ կապված այլ մեխանիզմների միջոցով, ինչպիսիք են լիցքը կամ լիգանդի սուբստրատները (ոչ լիպիդային կցումներ LNP-ին): Արդյո՞ք հատուկ LNP-ները երբևէ օգտագործվել են mRNA ներարկումների համար առանձին գնահատվում են մշակողների կողմից կլինիկական կամ անվտանգության էֆեկտների համար՝ հիմնված գրականության զեկույցների վրա, որոնք մանրամասնում են թունավորությունը, որը թվագրվում է տասնամյակներով: Ինչ վերաբերում է այն LNP-ներին, որոնք ունեն լիգանդի սուբստրատներ:

Ե՞րբ է հետազոտվել Covid LNP-ների անկախ անվտանգությունը/թունավորությունը/դեղաբանությունը/ֆարմակոկինետիկան: 

Կարգավորող և արտադրողի թափանցիկության բացակայության պատճառով մենք չգիտենք, թե արդյոք LNP-ին հատուկ բնութագրումը (չափը, կառուցվածքը, լիցքը, որակը, հետևողականությունը) պարտադիր պայման էր mRNA ներարկման նախագծման կամ հաստատման համար: LNP-ի կլանումը, բաշխման նյութափոխանակությունը և արտազատումը (ADME) ըստ երևույթին հաստատված չէ (կամ եթե հաստատվել է, հրապարակայնորեն չի տարածվել): Մենք նաև չունենք ամբողջական բնութագրում, թե ինչ է տեղի ունենում այս հատուկ LNP-ների հետ ներարկումից հետո. եթե առկա է կուտակում հյուսվածքներում, բջիջներում կամ օրգաններում՝ պաթոլոգիայի, կենդանիների մոդելավորման, հետագծման կամ ռադիոպիտակավորման ուսումնասիրությունների բացակայության պատճառով: 

Ամերիկացիները նաև թափանցիկություն չունեն այն հարցում, թե արդյոք կարգավորիչներն ու արտադրողները վարել են, թե ոչ ցանկացած «Առանձին» LNP-ի կլինիկական անվտանգության, կայունության կամ թունաբանական ուսումնասիրությունները նախքան լայնածավալ իրականացումը և մանդատները, կամ եթե կան, այդ տեղեկատվությունը հրապարակայնորեն չի բացահայտվում: 

Մինչ EUA-ի ներքո դրանց թողարկումը, կարգավորիչները կարծես թե անտեսում էին իրենք՝ LNP-ների անվտանգության հնարավոր խնդիրները ուսումնասիրելը, փոխարենը ենթադրում էին, որ դրանք ոչ ակտիվ «մեքենա» կամ պարզ լիպիդ են «հենց ճանապարհի վրա» mRNA-ի առաքման համար: LNP-ները փաթեթավորման պիտակավորման մեջ նշված չեն որպես ակտիվ կամ ոչ ակտիվ բաղադրիչ:

Այնուամենայնիվ, տվյալները ցույց են տվել, որ LNP-ները, կախված իրենց չափերից և այլ գործոններից, կան պարտադիր չէ, որ իներտ լինի բաղադրիչները. Մաքրումը, լիցքավորումը, ենթաշերտի կցումները և նանոմասնիկների չափերի բաժանումը, որոնք տարբերվում են սրվակի կամ խմբաքանակի վրա, որոշ բաներ են, որոնք կարող են ազդել LNP-ի կլինիկական կամ ոչ կլինիկական գործունեության վրա: 

Անկախ փորձարկման բացակայության պատճառով LNP-ների անվտանգության կամ յուրահատկության վերաբերյալ հստակ բացակայում են հստակ տվյալներ, որոնք վերաբերում են LNP-ների անվտանգությանը կամ առանձնահատկություններին, և ինչ հետևանքներ կարող են առաջանալ մարդկանց մեջ դրանց լայն կիրառմամբ՝ անկախ փորձարկման բացակայության պատճառով: Գրականության մեջ գոյություն ունեցող ինչ քիչ տվյալներ, ըստ երևույթին, ստացվում են ոչ կլինիկական (այսինքն՝ կենդանիների) ուսումնասիրությունների միջոցով, սակայն կենդանիների ուսումնասիրությունները շատ հաճախ են չի կարելի թարգմանել մարդկանց. Այս ինժեներական, դրական լիցքավորված լիպիդների ուսումնասիրությունն ինքնին հանդիսանում է դեղագործական/քիմիա/ճարտարագիտական ​​տեխնոլոգիաների ենթամասնագիտացված, ենթակարգ: Այնուամենայնիվ, անհայտ է, թե կոնկրետ ով է տվել LNP-ի օգտագործման վերջնական առաջարկությունները, և LNP-ների վերաբերյալ կոնկրետ ինչ անձնակազմ/փորձագետներ կան FDA-ում: 

LNP-ի փոփոխականության գործոնները և FDA-ի պոտենցիալ որակի/հետևողականության խնդիրները

Երբ խոսքը վերաբերում է կլինիկական անվտանգության գնահատմանը, արտադրանքի հետևողականությունը չափազանց կարևոր է: Նույնիսկ փոքր տարբերությունները ածխածնային կառուցվածքների դեղամիջոցների, որոնք սովորաբար բուժիչ են, կարող են թերապևտիկ դեղամիջոցը վերածել վտանգավոր թույնի

Սա խնդիր է, քանի որ LNP-ների դեպքում, և ի տարբերություն փոքր մոլեկուլային դեղագործական արտադրության, ընդունվել է, որ քիչ տարբերակներ կան վերահսկելու LNP-ի ինքնաբուխ արտադրության «ինքնահավաքման» գործընթացը, ինչը կարող է հանգեցնել արտադրանքի փոքր կամ մեծ անհամապատասխանությունների: բուն մասնիկը կամ դրա պեգիլացված լիգանդի կցորդները:

Բացի այդ, պոտենցիալ արդեն ոչ հատուկ LNP խառնուրդ կարող սկսվում են որպես մի շարք չափերի և կարող ժամանակի ընթացքում փոփոխվում են տարբեր պատճառներով, ներառյալ, բայց չսահմանափակվելով հետևյալով. պահեստավորման ժամանակ, պահպանման պայմաններ, արտադրության տեխնիկա, հումք, սառցարան կամ սենյակային ջերմաստիճանի տատանումներ: Նույնիսկ արտադրանքի գրգռում որը տեղի է ունենում փոխադրման ընթացքում կամ բարձրություն Ապացուցված է, որ այն կարող է ազդել մոլեկուլի կայունության վրա: Արդեն հայտնի է, որ LNP-ներն ունեն անպարկեշտ պատմություն, հատկապես երբ խոսքը վերաբերում է կայունություն և արտադրություն

Ի լրումն արտադրության և կայունության հետ կապված առկա խնդիրների, իրենց բարդության և նուկլեոտիդների երկարության պատճառով, mRNA երկար շղթաները պտտվում են, քամվում և թեքվում բարդ կոնֆիգուրացիաների մեջ և կարող են փոխել LNP-ների հատկությունները mRNA-ի կցումից հետո այնպիսի եղանակներով, որոնք դժվար է կանխատեսել, դրանով իսկ հանգեցնելով LNP-ի փոփոխության ավելի մեծ ներուժի և հնարավոր հետագա անհամապատասխանության, որը կարող է հանգեցնել թունավորության: 

Պահպանման գործոնները վերահսկելու դրույթները բարձրակարգավորված կլինիկական փորձարկումների ժամանակ, որտեղ յուրաքանչյուր ասպեկտ խստորեն համաձայնեցված է FDA-ի կողմից հաստատված կլինիկական արձանագրության միջոցով, մի բան է. Իրական աշխարհում պահեստավորման/մշակման/վարչարարության/զանգվածային արտադրության/«warp speed» արտադրության անխուսափելի փոփոխությունը մեկ այլ բան է:

Սա հատկապես այն դեպքն է, քանի որ շատ քիչ ընկերություններ են դրանք մատակարարում բարդ LNP բաղադրիչներ; նրանք նորեկներ են այս տեսակի արտադրության մեջ և mRNA արտադրողները խոստովանել են, որ իրենք «պայքարում են» պահանջներին արձագանքելու համար, և որ LNP մատակարարները «մաքառում են» շարունակելու համար: արտադրական գործընթացով, որը տևում է «ամիսներ»։ Նման հայտարարությունները ցույց են տալիս այս մոլեկուլների բարդությունը: 

Լիպիդ արտադրողներից մեկը հայտարարեց, որ հանկարծակի ավելացրել է իր արտադրությունը 50 անգամ. LNP արտադրողները հայտարարեցին, որ LNP-ի կարիքները բավարարելու ջանքերը «աննախադեպ էին»: 

Արդյո՞ք բոլոր այդ նորաստեղծ աշխատակիցները աշխատանքի են ընդունվել արտադրությունն ուժեղացնելու համար պատշաճ վերապատրաստվածություն: Ինչպե՞ս կարող էին այդքան արագ գտնել LNP փորձագետներին: Ինչպիսի՞ն էր նրանց կրթությունը: Ակնհայտ է, որ երբ LNP-ի արտադրության նորեկները շտապում են արմատապես մեծացնել ծավալը, որակը և հետևողականությունը այն բաներից մի քանիսն են, որոնք ամերիկացիները ապավինում են FDA-ին վերահսկողություն, ինչպես նաև «կրկնակի ստուգում» ապահովելու համար: Այդ կրկնակի ստուգումն իրականացվում է FDA-ի կողմից՝ օգտագործելով ժամանակակից գործիքային տեխնիկա, որը կոչվում է դեղագործական «թողարկման փորձարկում»: Փաստորեն, FDA-ն ունի մի ամբողջ գրասենյակ/տնօրեն, որը պատասխանատու է հենց դրա համար: 

Ցավոք, մենք չգիտենք թողարկման փորձարկման արդյունքների մասին հետևողականության խնդիրների համար, և ահա թե ինչու. մեկ որ շատ բաներ, որոնք պետք է վերահսկվեն և տարածվեն ամերիկյան հանրության հետ FDA-ի կողմից Դեղագործության որակի գրասենյակ (OPQ) և դրա 1,300+ աշխատակից. Թեև OPQ-ն կարող է շատ լավ գնահատել և հավաստիացնել այդ ամենը և ավելին, FDA-ի OCP-ի և ամերիկյան հանրության հետ ցանկացած վերլուծական տատանումների հայտնաբերման վերաբերյալ զրոյական թափանցիկություն կա: Արդյո՞ք FDA-ն ուղիղ եթերում ստուգումներ է իրականացրել այս «պայքարող» և «խռովող» և արագ ընդլայնվող արտադրական օբյեկտներում:

LNP-ներ և բջիջների/հյուսվածքների/օրգանների հատուկ թիրախավորում և թունավորություն

Որպես կենսաքիմիկոս Պիտեր Կուլիսը բացատրում է, եթե LNP-ները չեն եղել դրականորեն լիցքավորված, դրանք կարող են չկցել բացասական լիցքավորված ֆոսֆատներ mRNA շղթաների վրա: Եվ առանց LNP կցորդների, mRNA-ն արագորեն կպոկվի մարմնում: 

Բնականաբար առաջացող լիպիդները սովորաբար չեզոք են, և դրական լիցքավորված լիպիդներ բնության մեջ գոյություն չունեն. Պարզվել է, որ դրական լիցքավորված լիպիդներ են հզոր ցիտոտոքսիկ by մի քանի գլոբալ ցուցանիշներ. Այնուամենայնիվ, LNP-ները, որոնք համակցված են mRNA-ի հետ, սինթետիկ նախագծված են՝ դրական լիցքավորված լինելու համար

Արտաքին և փոխկապակցված LNP կցումների դեպքում mRNA-ն կարող է պոտենցիալ թիրախավորել բացասական լիցքավորված մարդկային բջիջներ՝ առանձնացված LNP-սուբստրատի թիրախավորման ցանկացած այլ կարողությունից, որը կարող է գոյություն ունենալ: Կարո՞ղ է այդ իոնային գրավչությունը հանգեցնել LNP-ների ագրեգացումը էնդոթելային բջիջներին (որոնք բացասական լիցքավորված են), պատասխանատու լինել LNP հյուսվածքների կուտակման կամ պոտենցիալ օկլյուզիվ/թրոմբոտիկ ինսուլտի կամ այս ներարկումների հետ կապված սրտի կաթվածի համար: (Հատկանշական է, որ բացասաբար լիցքավորված էնդոթելի բջիջների միաշերտը այն է, ինչ երեսպատում է մարդու ամբողջ անոթների ներսը, որը մանրադիտակի տակ հայտնվում է որպես սալաքար ճանապարհ):

Կարո՞ղ են դրական լիցքավորված LNP-ները ներգրավվել դեպի մարմնի բացասական լիցքավորված հյուսվածքներ/բջիջներ: Կարո՞ղ է դա հանգեցնել մարդու անոթային համակարգում LNP-ների ձևավորմանը, որը կհանգեցնի խափանման ինսուլտի (նաև ակնհայտորեն նշվում է VAERS-ում և V-safe-ում):

Ցավոք սրտի, կան բազմաթիվ տվյալներ, որոնք ցույց են տալիս, որ դրական լիցքավորված լիպիդները բնածին թունավոր են: Մարդու մարմնի շատ էլեկտրական ակտիվություն ունեցող տարածքը սիրտն է, և VAERS-ին և V-safe-ին հաղորդված բազմաթիվ անբարենպաստ իրադարձություններ (միոկարդիտ, պերիկարդիտ, սրտի կաթված, առիթմիա, ինսուլտ) առաջացել են սրտից: Արդյո՞ք դրական լիցքավորված LNP-ները, որոնք էլեկտրականորեն կցվում են սրտի հյուսվածքին, կարող են լինել հաղորդված անբարենպաստ իրադարձությունների աղբյուր: 

Արդյո՞ք LNP-ները չկարգավորված կամ սխալ կարգավորվող կենսատեխնոլոգիա են: 

Թվում է, թե FDA-ի ուղեցույցում կա «կարգավորիչ դատարկություն», երբ խոսքը վերաբերում է LNP-ներին՝ բացառելով դրանք հատուկ FDA-ի անվտանգության ուղեցույցի փաստաթղթերի առաջարկություններ. Ըստ երևույթին, երկուսի համար էլ առկա է «FDA ուղեցույցի փաստաթղթերը»: liposomes -Վ- Նանոտեխնոլոգիա բացառել LNP-ների ցանկացած հիշատակում: 

Նախ, FDA-ի ուղեցույցի փաստաթղթի վերաբերյալ առաջարկությունները Liposome Drug Products Լիպոսոմները համարում է «… վեզիկուլներ՝ կազմված ա երկշերտ և/կամ բազմակի համակենտրոն շարք երկշերտ» (ընդգծումներն ավելացված են): Այնուամենայնիվ, հայտնի է, որ LNP-ներն ունեն միայն լիպիդ միաշերտ, այդպիսով թվացյալ բացառելով LNP-ներին այդ ուղեցույցից: 

Բացի այդ, FDA-ի արդյունաբերության ուղեցույցում. «Նկատի ունենալով, թե արդյոք FDA-ի կողմից կարգավորվող արտադրանքը ներառում է նանոտեխնոլոգիայի կիրառում.«չի նշում»լիպիդներիր տեքստի ցանկացած կետում: Թեև լիպիդները երկարաժամկետ և ընդհանուր բաղադրիչ են բազմաթիվ դեղաբանական պատրաստուկների մեջ, բիոինժեներական լիպիդը nanoմասնիկները նույնը չեն և ակնկալվում է, որ նրանք ունեն տարբեր կլինիկական հատկություններ: Այդ ուղեցույցը, ըստ երևույթին, «բռնել» է LNP-ներին ներառելու համար, քանի որ FDA-ն ունի բազմաթիվ հատուկ ուղեցույցներ նանոտեխնոլոգիայի վերաբերյալ՝ հիմնվելով դրանց հատուկ տեսակի վրա: 

mRNA արտադրողների համար ակնհայտ պետք է լիներ, որ LNP-ները պետք է ենթարկվեին հատուկ ուշադրության և անվտանգության փորձարկման՝ նախքան դրանց լայնածավալ ներդրումը, հատկապես նրանց կասկածելի անվտանգության պատմության պատճառով: Այդուհանդերձ, անհայտ է մնում, թե անվտանգության որ թեստերը (եթե այդպիսիք կան) տեղի են ունեցել «warp speed» տեղակայումից առաջ, ընթացքում կամ հետո: 

Մասնավոր հայց է ներկայացվել mRNA և LNP թափանցիկության համար 

Պետք է ներկայացվեր մասնավոր հայց՝ թափանցիկության պահանջով ստիպել թողարկել արտադրողների դիմումները, ներառյալ mRNA հաջորդականությունը (ներ)ը և LNP քանակությունները և կոնֆիգուրացիաները. Մեկ արտադրողի mRNA հավելվածը ասվում է ~ 1.2 միլիոն էջ երկարություն. Ի պատասխան սպառողների հարցումների, կարգավորիչները սկզբում շատ կասկածելիորեն առաջարկեցին խմբագրել և թողարկել ամսական ընդամենը 500 էջ, որը կպահանջի 200 տարի: 

Դա ավելին է, քան մի փոքր հեգնական, տեսնելով, թե ինչպես է ընթացել «աղավաղման արագության» զարգացումը և ԵՄԱ գործընթացը պակաս մեկ տարի. 

Դատավորը հրամայեց թողարկել 55,000 խմբագրված էջ յուրաքանչյուր 30 օրը մեկ, որը փոխարենը կպահանջի «ընդամենը» երկու տարի: Թեև դա կարող է թվալ հարաբերական գործարք, իրականում դա այդպես չէ: FDA-ի ցանկացած բժշկական սպա/ավագ բժշկական վերլուծաբան (ներկայիս հեղինակը ներառյալ) կարող է ձեզ ասել, որ հայտի ճնշող մեծամասնությունը ոչ այլ ինչ է, քան չմշակված աղյուսակային թվեր (ներառյալ՝ անհատական ​​լաբորատոր արժեքները, արյան ճնշման չափումները, ջերմաստիճանի կշիռները և այլն), որոնք պահանջում են քիչ/ ոչ մի խմբագրում, քանի որ ոչ մի անվանում կամ այլ PHI կամ HIPAA տեղեկատվություն ներառված չէ FDA-ի նոր արտադրանքի չգրանցված հավելվածներում: 

Բացի այդ, քանի որ դատավորի հրամանում չի նշվում, որ որևէ կոնկրետ էջին կտրվի առաջնահերթություն կամ պետք է հրապարակվեն հաջորդաբար, հավելվածի ամենակարևոր մասերը, ինչպիսիք են LNP-ի անվտանգությունը, LNP-ի կազմաձևերը, mRNA LNP-ի կապակցման վայրերը, իրական mRNA շղթաները, կամ միլիգրամ/LNP քանակությունը և հաջորդականությունը 0.3 մլ ներարկման համար կարող են լինել վերջին էջերը, որոնք պետք է թողարկվեն: Դա կարող է հետագայում երկարացնել դեղերի անվտանգության արտաքին վերլուծաբանների, կլինիկական բժիշկների և այլ գիտնականների համար անհրաժեշտ ամենահիմնական տեղեկատվության թողարկումը՝ հաղորդված անվտանգության ազդանշանների հնարավոր մեխանիզմների մոդելավորման համար: 

Կարգավորման գործընթացում mRNA նկարահանումների արագացումը կարևոր հարցեր է առաջացրել ինչպես նրանց կողմից ներկայացված անվտանգության բացահայտումների, այնպես էլ FDA-ի նանոտեխնոլոգիայի կարգավորման վերաբերյալ: Այն նաև հարցեր է առաջացրել mRNA արտադրողների վերաբերյալ, որոնք պնդում են, որ իրենց արտադրանքի մասին հիմնական բաղադրիչների մասին տեղեկատվությունը «առևտրային գաղտնիք» է, չնայած հարկատուների ֆինանսավորման զարգացմանը և ներարկումներին: Ձեզանից նրանց համար, ովքեր այնքան էլ ծանոթ չեն FDA կանոնակարգին, որքան ես, կարող եմ ձեզ ասել. սա անտիպ է:

FDA-ի կողմից հաստատված ապրանքներ, նույնիսկ այնպիսի դեղամիջոցներ, ինչպիսին է ամոքսիցիլինը, ակնհայտորեն մանրամասն նկարագրեք դրանց բոլոր բաղադրիչները (ներառյալ բաղադրիչների ամբողջական ցանկը, գումարած ակտիվ բաղադրիչի քանակը, գումարած հստակեցում, թե արդյոք բաղադրիչները ակտիվ կամ ոչ ակտիվ բաղադրիչներ են) իրենց արտադրանքի պաշտոնական պիտակավորման մեջ: Ներկայիս պիտակավորումը լրացուցիչ չի նշում ակտիվ և ոչ ակտիվ բաղադրիչները, չնայած այն հանգամանքին, որ LNP-ները. չի կարող լինել լինել կլինիկական/թունաբանական առումով իներտ՝ ըստ որոշ ուսումնասիրությունների:

Լիովին ֆինանսավորվում է հարկատուների կողմից, բայց հիմնական LNP-ի և mRNA տեղեկատվությունը Դեռեւս Համարվում է «առևտրային գաղտնիք» 

Չկա լավ պատճառ, թե ինչու դեղաբանները և այլ գիտնականները լիարժեք բացահայտում չունեն mRNA հաջորդականության, LNP-ի կոնֆիգուրացիաների և թունավորության ուսումնասիրությունների վերաբերյալ: Արտադրողները ունեն պատասխանատվության անձեռնմխելիություն՝ համաձայն Հանրային պատրաստության և արտակարգ իրավիճակների պատրաստության օրենքի (PREP ակտ). Հարկատուներն արդեն վճարել են տասնյակ միլիարդներ յուրաքանչյուրը մի քանի արտադրողների համար, սակայն այդ նույն հարկ վճարողները իրավունք չունեին իմանալու ամեն ինչ դրա մասին, ներառյալ վերլուծությունը, թե ինչ կա դրա մեջ: Իրոք, միայն մեկ արտադրող ձեռք է բերել մի աննախադեպ 100 միլիարդ դոլար շահույթ ընդամենը մեկ տարում - որից 38 մլրդ դոլար ուղղակիորեն mRNA նկարահանումներից էր:

Որոշ ուսումնասիրություններ ցույց են տվել մՌՆԹ-ի նկարահանումներից ստացված սպիտակուցներ or համայնքում ձեռք բերված վարակը թունավոր է դոզայից կախված եղանակով: mRNA ներարկումների սխալ արտադրությունը կամ չափազանց մեծ չափաբաժինները կարող են սեփական բջիջները վերածել «կենսազոմբիների», որոնք հարկադրաբար վերարտադրում են միայն հաղորդված թունավոր Covid-ի հասկ սպիտակուցը պոտենցիալ շատ ավելի բարձր արագությամբ, քան այն, ինչ տեղի կունենա համայնքից ձեռք բերված Covid վարակի միջոցով, եթե կարգավորվի առողջ իմունային համակարգ.

Մինչ առողջ իմունային համակարգը կստեղծի հակամարմիններ և կպայքարի Covid-ի վիրուսային մասնիկների վերարտադրության դեմ՝ դրանով իսկ թուլացնելով վերարտադրությունը, mRNA ներարկումը (կախված դոզանից) կարող է գերարտադրել Covid-ի հասկի սպիտակուցների ավելցուկը, և Պոտենցիալ անբնական արագ տեմպերով, համեմատած նորմալ վիրուսային վերարտադրության՝ կախված պատվաստանյութի ներարկման մեջ mRNA շղթաների քանակից/բեռնվածությունից: Անհայտ է, թե քանի LNP մասնիկ կա յուրաքանչյուր չափաբաժնի մեջ՝ համաձայն FDA-ի պաշտոնական պիտակի:

Արդյո՞ք լիպիդների և այլ նանոմասնիկների պատմական թունավորությունը կանխատեսում էր VAERS-ում և V-Safe-ում վերջերս հաղորդված անբարենպաստ իրադարձությունների մասին: 

Ի լրումն mRNA բաղադրիչի հասկի սպիտակուցների անկախ թունավորությանը, LNP-ների հետ կապված անվտանգության հետ կապված մտահոգությունների լավ պատմություն կա, որը սկսվում է 1990-ականներից: Այդ անվտանգության և բջջային թունավորության մտահոգությունները շարունակել մինչ օրս. Հրապարակված բազմաթիվ ուսումնասիրություններ նկարագրում են, թե ինչպես LNP-ները ինքնուրույն առաջացնում են թունավորություն և հայտնի են ակտիվացնել կոմպլեմենտ (բորբոքային) համակարգը առաջացնելով իմունային պատասխաններ, առաջացնել լյարդի վնասվածքներ, թոքերի վնասվածքներ, խթանել ազատ ռադիկալները և ունենալ պտղի հնարավոր անբարենպաստ իրադարձություններ՝ հեշտությամբ անցնելով պլասենցային պատնեշը իրենց չափազանց փոքր չափերի պատճառով: 

2018-ին Patisiran-ը (Onpattro®) դարձավ գենային թերապիայի վրա հիմնված առաջին դեղամիջոցը և առաջին հաստատված թերապիան, որն առաքվել է LNP-ների միջոցով: Բայց այդ դեղամիջոցը տրվել է սահմանափակ բնակչությանը ծայրահեղ հազվագյուտ գենետիկ հիվանդություն ունեցող անհատների համար, որը կոչվում է ժառանգական ATTR (hATTR) ամիլոիդոզ: ATTR-ը բազմահամակարգային, արագ առաջադիմական, այլապես մահացու հիվանդություն է, որն ազդում է միայն մոտ 50,000 մարդու վրա ամբողջ աշխարհում, որն առաջանում է սխալ ծալված էնդոգեն սպիտակուցի պատճառով: Այդ գենային թերապիայի արտադրանքը թույլատրվել է օգտագործել միայն մեծահասակների համար (ոչ երեխաների, գումարած ոչ բոլոր մեծահասակները կարող են համապատասխանել) և օգտագործվում է լռություն սպեցիֆիկ գեն. չտառադարձել բարդ հասկի սպիտակուցը: 

Նրանք, ովքեր իրավասու են ստացել Patisiran (Onpattro®) ունեցել են նշանակալի անբարենպաստ իրադարձություններ, որոնք պահանջում են նախնական բուժում մի քանի հակաբորբոքային դեղամիջոցներով՝ ռեակցիաները նվազագույնի հասցնելու համար: Նրանք բորբոքային-հիմնված եղել են անբարենպաստ ռեակցիաներ հատուկ վերագրվում է իր նանոմասնիկներին. Covid-ի mRNA նկարահանումների անբարենպաստ ազդեցությունները նույնպես իրենց բնույթով բորբոքային են: Տարբերությունն այն է, որ պատիրանը (Onpattro®) կարճ նուկլեոտիդային շղթա է՝ մոտ 20 հաջորդականությամբ:

Ի հակադրություն դրա, Covid-19 mRNA-ի հաջորդականությունները տառադարձում են հասկ սպիտակուցը (իբր, այսինքն. FDA-ի պաշտոնական փաթեթի ներդիրում նշված չէ) տարածվում է Հազարավոր երկարությամբ նուկլեոտիդներ, ինչը նշանակում է, որ Covid mRNA ներարկումներին անհրաժեշտ կլինի զգալիորեն ավելի մեծ քանակությամբ LNP-ներ կայունության հասնելու համար՝ այդ հիվանդներին ենթարկելով զգալիորեն ավելի մեծ թվով LNP-ների: 

Բորբոքային պատասխան առաջացնող պատիրանի (Onpattro®) հետ մեկտեղ կան կլինիկական վերանայված ուսումնասիրություններ, որոնք ցույց են տալիս. նման Բորբոքում կենտրոնացված անբարենպաստ իրադարձություններ, որոնք արձանագրվել են Covid mRNA ներարկումների ժամանակ, ներառյալ՝ իշեմիկ կաթված, պերիկարդիտ եւ / կամ միոկարդիտ, համահունչ նրան, ինչ հաղորդվում է FDA-ի VAERS-ը և CDC-ի V-Safe-ը հաշվետվությունների համակարգեր:

Արդյո՞ք դա հասկի սպիտակուցն է պատասխանատու, թե՞ LNP բաղադրիչը: Արդյո՞ք դա երկուսի համակցությունն է: Ոչ մեկը: Արդյո՞ք դա կապված է դոզայի հետ: Արդյո՞ք դա պայմանավորված է LNP-ի կամ mRNA-ի արտադրական անհամապատասխանությամբ: Պահպանո՞ւմ: Բեռնաթափում? LNP-ի փոփոխություն mRNA-ի կցման ժամանակ: Դա ուրիշ բան է՞։ 

Ընդհանուր առմամբ, mRNA ներարկումները հաղորդվել են FDA-ի VAERS-ին որպես առաջնային անբարենպաստ դեպքի կասկածյալ: >9,000 սրտի կաթված, մշտական ​​հաշմանդամության >17,000 դեպք և Միոկարդիտի և պերիկարդիտի ավելի քան 5,000 դեպք հաղորդում է միայն ԱՄՆ-ում. Համաշխարհային տարածված դեպքը կարող է լինել հարյուրավոր (կամ գուցե հազարավոր) անգամ ավելի մեծ: Նույնիսկ ավելի վատ. համաձայն ավելի քան մեկ տասնյակ հրապարակված ուսումնասիրությունների, (ներառյալ Հարվարդից FDA-ի կողմից ֆինանսավորվող վերջին ուսումնասիրությունը) FDA-ի VAERS-ում հաղորդված անբարենպաստ իրադարձությունների թվերը ներկայացնում են. Պատվաստանյութի անբարենպաստ իրադարձությունների 1 տոկոսից պակասը, որոնք կարող են տեղի ունենալ իրականում

Ամփոփում

Ընդհանուր առմամբ, mRNA նկարահանումները բարդ և նոր տեխնոլոգիա են և կարող են ունենալ չիրացված կլինիկական, դեղաբանական և թունաբանական ազդեցություններ: Խցանելով դրանք կրճատվածի միջոցով/Թույլտվության/հաստատման արագացված գործընթացը, որը եղել է ոչ թափանցիկ, երկարատև հարցեր է առաջացրել LNP-ի անվտանգության, հետևողականության և նանոտեխնոլոգիայի վերաբերյալ FDA-ի ընդհանուր կարգավորիչ քաղաքականության վերաբերյալ: 

LNP/mRNA ներարկումները նաև հանգեցրել են հիվանդների կողմից արձանագրված բուժման հետ կապված լուրջ անբարենպաստ իրադարձությունների, ներառյալ հոսպիտալացումները, մշտական ​​հաշմանդամությունը և մահերը, ինչպես մանրամասնված է ինչպես VAERS-ում, այնպես էլ CDC-ի նախկինում: փակված V-safe հաշվետվությունների համակարգ (Կարծես թե V-safe-ը կրկնօրինակում է, բայց ամիսներ շարունակ անջատված էր): Համառոտ և արագացված ժամանակացույցը, որն օգտագործվում էր mRNA/LNP բարդ և նորարար արտադրանքը հաստատելու համար, պետք է հանգեցներ էականորեն ավելի մեծ գիտական ​​ուսումնասիրության Ամերիկայի հանրային առողջապահության դաշնային պաշտոնյաների կողմից՝ թույլտվություններից և կառավարության մանդատներից շատ առաջ: 

Ոչ արտադրողները, ոչ պետական ​​մարմինները շատ բան չեն ասում mRNA/LNP ներարկումների կլինիկական արդյունքների մասին, որոնք կապված են տվյալների բազայի հաշվետվությունների հետ, բացառությամբ դրանց անվտանգության հաստատման և որոշ տատանումների վերագրանցման: հարաբերակցությունը պատճառահետևանք չէ. Արդյո՞ք դա նշանակում է, որ ամերիկացիներից ակնկալվում է, որ անտեսեն հարյուր հազարավոր Covid-19 ներարկման անբարենպաստ իրադարձությունների մասին զեկույցները: Եթե ​​այո, հետո ի՞նչ իմաստ ունի դրանք հավաքել առաջին հերթին?

Այնուամենայնիվ, եթե ամերիկացիները համարձակություն ունեն հարցեր տալու «անվտանգ և արդյունավետ» պատմվածքի մասին, թվում է, որ դա որպես սրբապղծություն է վերաբերվում հիվանդանոցի ադմինիստրատորների, խոշոր գործատուների, պետական ​​պաշտոնյաների, նույնիսկ ԱՄՆ-ի բանակի կողմից: 

Արդյո՞ք mRNA/LNP ներարկումների ամբողջական կրճատված մշակումը, փորձարկումը, վերանայումը, թույլտվությունը և հետագա անվտանգության բացահայտումները սուրբ ծես էին: նպատակ հարցական, թե ալտրուիստական ​​քննադատություն. 

Շատ գիտնականներ և բժիշկներ դեռևս ունեն անպատասխան, հիմնարար հարցեր: Ցավոք, նրանք պարզապես պետք է սպասեն ևս մեկ տարի (կամ ավելի) FDA-ի կողմից դատարանի բացահայտման կարգադրությանը համապատասխանելու համար: Ամերիկացիներին մնում է միայն հուսալ, որ երբ վերջապես գա դատարանի վերջնաժամկետը, կարգավորողները դա չեն անում անհեթեթորեն չափից դուրս խմբագրել այն մինչև զավեշտական ​​լինելը անհամապատասխանություն, ինչպես դա արել են անցյալում (տես խմբագրումների նմուշները անմիջապես նախորդ հղումում): 

Միևնույն ժամանակ, այս լեգիտիմ կարգավորիչ, կլինիկական և կարգավորող անվտանգության հարցերը չեն հանգեցրել կարգավորիչ, գիտական ​​կամ համաճարակաբանական դադարի` ամբողջ արագությամբ առաջ գնալու համար: Աշուն 2023 EUAsև CDC-ի առաջարկությունները «բոլորը 6 ամսական և ավելի բարձր տարիքի«նոր, թարմացված mRNA ներարկումների կարիք:



Հրատարակված է Ա Creative Commons Attribution 4.0 միջազգային լիցենզիա
Վերատպումների համար խնդրում ենք կանոնական հղումը վերադարձնել բնօրինակին Բրաունսթոունի ինստիտուտ Հոդված և հեղինակ.

հեղինակ

  • Դեյվիդ Գորտլեր, ֆարմ. Դ

    Դոկտոր Դեյվիդ Գորտլերը, բ.գ.դ., դեղագետ, դեղագործ, հետազոտող է և FDA-ի ավագ գործադիր ղեկավարության թիմի նախկին անդամ, ով ծառայել է որպես FDA հանձնակատարի ավագ խորհրդական՝ FDA-ի կարգավորիչ գործերի, դեղերի անվտանգության և FDA գիտության հարցերով: քաղաքականություն։ Նա Յեյլի համալսարանի և Ջորջթաունի համալսարանի դեղագիտության և կենսատեխնոլոգիայի դիդակտիկ պրոֆեսոր է, ավելի քան մեկ տասնամյակ ակադեմիական մանկավարժությամբ և նստարանային հետազոտություններով՝ որպես դեղերի մշակման շուրջ երկու տասնամյակ իր փորձառության մաս: Նա նաև ծառայում է որպես գիտնական Էթիկայի և հանրային քաղաքականության կենտրոնում և 2023 թվականի Բրաունսթոունի անդամ:

    Դիտեք բոլոր հաղորդագրությունները

Նվիրաբերեք այսօր

Բրաունսթոուն ինստիտուտի ձեր ֆինանսական աջակցությունը ուղղված է գրողներին, իրավաբաններին, գիտնականներին, տնտեսագետներին և այլ խիզախ մարդկանց, ովքեր մասնագիտորեն մաքրվել և տեղահանվել են մեր ժամանակների ցնցումների ժամանակ: Դուք կարող եք օգնել բացահայտելու ճշմարտությունը նրանց շարունակական աշխատանքի միջոցով:

Բաժանորդագրվեք Brownstone-ին ավելի շատ նորությունների համար

Եղեք տեղեկացված Brownstone ինստիտուտի հետ